[发明专利]一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法

说明书

本发明提供一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，包括门冬氨酸鸟氨酸、甘露醇、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水，其中：所述甘露醇的浓度范围为25mg/ml～150mg/ml；所述焦亚硫酸钠的浓度范围为0.05mg/ml～3mg/ml；所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2‑7.0。本发明还提供上述注射液的用途及制备方法。本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液具有优异的稳定性，显著提高了门冬氨酸鸟氨酸注射液的用药安全性，同时生产工艺简化，有利于大规模的工业化生产，具有十分重要的医药学意义。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸为L-鸟氨酸和L-门冬氨酸通过化学合成制备得到的二肽化合物。通常制备成门冬氨酸鸟氨酸注射液用于临床应用。门冬氨酸鸟氨酸注射液进入人体内，门冬氨酸鸟氨酸即分解为门冬氨酸和鸟氨酸，能直接参与肝细胞代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体能量平衡。

门冬氨酸鸟氨酸由德国Merz制药公司于20世纪70年代在德国申报上市。2000年经国家食品药品监督管理局批准进入中国市场，为国内独家剂型，商品名为雅博司(Hepa-Merz)，规格为10ml:5g，在国内批准的适应症为治疗因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损(如肝硬化)的潜在性或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。

门冬氨酸鸟氨酸为白色或类白色的结晶或粉末，有引湿性，在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解。门冬氨酸鸟氨酸注射液在高温、光照、偏碱性环境中鸟氨酸易成环，颜色加深，导致杂质增高，这是目前市场上已上市的进口注射液普遍存在的现象。现有的门冬氨酸鸟氨酸注射液，由于不稳定而不能采用终端过度杀灭(保证无菌水平F0值大于12)的方法灭菌。为防止门冬氨酸鸟氨酸变质而采用冻干粉针，无法保证无菌水平F0值大于12，达不到国际通用的无菌要求，因此产生用药安全隐患。因此，研发一种稳定性好的门冬氨酸鸟氨酸注射液成了目前亟待解决的问题。

中国专利CN104173280B公开了一种通过加入泊洛沙姆类表面活性剂(乳化剂)等来制备稳定的门冬氨酸鸟氨酸注射液及方法。众所周知，泊洛沙姆类表面活性剂用于注射剂，注射时会造成一定的血管刺激及溶血，存在用药安全隐患。

中国专利CN101987094A公开了一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，其将pH控制在5.2-6.0，可以将杂质Ⅰ(鸟氨酸内酰胺盐)控制在0.1％左右，但仍需加入溶液体积0.1％的活性炭来吸附注射液中存在的热原。然而，由于活性炭本身含有多种杂质，在吸附过程中存在溶出杂质至注射液中的风险，且这些杂质的形式及溶出量未知，从而产生用药安全隐患。然而，如果不使用活性炭吸附门冬氨酸鸟氨酸注射液中存在的热原，门冬氨酸鸟氨酸注射液的无菌性难以保障，这又产生了用药安全隐患。

以此，有必要研发一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，以克服现有技术中的上述缺陷。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，具有优异的稳定性，杂质含量低，且能够采用终端过度杀灭的方法灭菌，极大地降低了用药安全隐患，显著提高了门冬氨酸鸟氨酸注射液的用药安全性。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，包括门冬氨酸鸟氨酸、甘露醇、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水，其中：

所述甘露醇的浓度为25mg/ml～150mg/ml；所述焦亚硫酸钠的浓度为0.05mg/ml～3.0mg/ml；所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2～7.0。

根据本发明，所述甘露醇的浓度为80mg/ml～150mg/ml。