[发明专利]一种N-甲基胺类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑甲基胺类化合物的合成方法，所述合成方法是以氨基甲酰咪唑类化合物为原料，采用NaBH₄/I₂还原体系在四氢呋喃中回流制得所述的N‑甲基结构的化合物。本发明中所用的还原体系NaBH₄/I₂具有环境友好、性能稳定、转换率高等优点。本发明的有益效果：(1)合成方法适用性广，既可以以胺类为原料，也可以以羧酸为原料；(2)产物的产率高，最高可达82％；(3)合成试剂简单易得、成本低，工艺简单，反应条件温和，适合工业化生产。具体反应式如下： 其中，R₁、R₂为相同或不相同的原子或基团，各自独立选自下列之一：氢原子、C1‑C20的直链或支链烷烃、C5‑C10的环烷基、芳基、取代芳基。所述取代芳基上芳环上被单取代或多取代。另外，KBH₄也适用于该反应。

技术领域

本发明涉及一种N-甲基胺类化合物的合成方法。

背景技术

N-甲基取代的胺广泛存在于染料、天然产物、药物、精细化学品中，有的直接用作溶剂和配方剂。其中N-甲基氨基酸是一类重要的修饰的氨基酸，已被广泛用于药物化学和生物化学中，来改变构象，限制分子的灵活性和增强药效。制备甲基化胺的常用方法有直接甲基化法、还原胺化法、通过中间体还原、其他方法。

文献报道的合成N-甲基胺类化合物主要有以下几种方法：文献1(Edwin Vedejs,Chutima Kongkittingam.A Total Synthesis of(-)-Hemiasterlin Using N-BtsMethodology[J].J.Org.Chem.,2001,66,7355-7364)报道了Bts保护的氨基酸与碘甲烷在碱性催化剂K₂CO₃催化下进行直接进行甲基化反应。在这项工作中，该甲基化试剂具有较强亲核进攻能力，胺类化合物可以在短时间内被甲基化得到N-甲基化产物。但是该方法所采用的甲基化试剂碘甲烷毒性较大且反应无法停留在单N-甲基化阶段而得到单甲基化和二甲基化的混合产物。

反应路径如下：

文献2(Carole Guyon,Marie-Christine Duclos,Estelle Métay,etal.Reductive N-methylation of amines with calcium hydride and Pd/C catalyst[J].Tetrahedron Lett,2016,57,3002–3005)报道了一种脂肪族或芳香族胺与甲醛在钯碳催化下用CaH₂还原得到甲基化产物的方法，该方法采用了常用的反应试剂，反应条件也较容易控制。

反应路径如下：

文献3(Yuehui Li,Xianjie Fang,Matthias Beller,et al.A GeneralCatalytic Methylation of Amines Using Carbon Dioxide[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,1–5)报道了一种利用CO₂做碳源来催化甲基化的方法，该方法需要BuPAd₂做为市售催化剂前体[RuCl₂(dmso)₄]的配体，在硅烷存在下进行催化，无论是伯胺还是仲胺在此条件下得到的都是叔胺产物而不是单甲基化产物。

反应路径如下：