[发明专利]芜地溴铵雾化吸入溶液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种芜地溴铵雾化吸入溶液及其制备方法，所述的芜地溴铵雾化吸入溶液，每1000ml溶液中，有以下含量的组分：芜地溴铵0.01‑0.5g，表面活性剂0.01‑0.5g，等渗调节剂1‑100g，金属离子络合剂0.1‑1g，pH缓冲剂0.1～20g，pH调节剂至体系的pH值为4.0‑7.0，水补足1000ml。本发明不仅可以避免粉雾剂中乳糖载体的潜在危害，而且递送剂量准确可控，对呼吸气流要求较低，顺应性较好。本发明制备方法操作简便，所需设备简单，可满足产品无菌要求。本发明添加了表面活性剂，从而减少了雾化过程中，雾化吸入溶液被正常人吸入后的副作用，也提高了药物的利用率。

技术领域

本发明涉及芜地溴铵制剂领域，具体而言，涉及芜地溴铵雾化吸入溶液及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个严重的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因的第四位，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在中国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。肺部给药可以直接将药物递送到支气管和肺部，在提高治疗效果的同时，可以大幅降低口服给药剂量，减少药物的副作用，因此肺部给药是COPD治疗的首选给药途径。

COPD的治疗药物分为支气管舒张剂，糖皮质激素，磷酸二酯酶-4抑制剂和其他药物。其中，支气管舒张剂是控制COPD的主要用药。规律应用长效支气管气管舒张剂，不仅更方便而且效果更好。

芜地溴铵是一种长效胆碱受体拮抗剂，属于长效支气管舒张剂。它通过抑制M3受体发挥药理作用，达到舒张支气管的目的。

目前上市的芜地溴铵产品有芜地溴铵吸入粉雾剂(原研公司为葛兰素史克公司，2014年4月在美国上市)、芜地溴铵维兰特罗吸入粉雾剂(原研为葛兰素史克公司，2013年12月18日在美国上市)、芜地溴铵氟替卡松维兰特罗复方吸入粉雾剂(原研为葛兰素史克公司，2017年9月18日在美国上市)。

与此同时，葛兰素史克于2012年6月在国内申请了包含芜地溴铵的干粉吸入器组合物和包含芜地溴铵和皮质类固醇的组合专利。

国内公司也申请了芜地溴铵化合物和与之相关的粉雾剂、气雾剂专利。

上述专利公开的技术，均为粉雾剂和气雾剂，均需要患者启动雾化与吸入动作的同步协调(吸入气雾剂需要)或依赖于患者较大吸气流速以启动雾化(吸入粉雾剂需要)。而在使用雾化吸入溶液时，患者在正常呼吸条件下即可实现药物的递送，因而特别适合儿童、老人和其他无法较好使用吸入气雾剂和吸入粉雾剂的患者使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种芜地溴铵雾化吸入溶液及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床用药的需要。

所述的芜地溴铵雾化吸入溶液，每1000ml溶液中，有以下含量的组分：

优选的，每1000ml溶液中，有以下含量的组分：

所述表面活性剂为脂肪酸山梨坦类和聚山梨酯类中的一种或几种；优选的为吐温－80、吐温－60或司盘－80；

所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、葡糖糖或甘油等。

所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸盐(例如钠盐、钙盐)；这些络合剂对金属离子都有较强的络合能力，且可络合的金属离子种类多。

所述pH缓冲剂剂为柠檬酸—柠檬酸钠体系、乙酸—乙酸钠体系、磷酸二氢钠—磷酸氢二钠体系等；

所述pH调节剂为无机酸、有机酸或者无机碱，如氢氧化钠、盐酸或乙酸等；

所述芜地溴铵雾化吸入溶液的优选pH值为5.0-7.0。