[发明专利]吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用作药物中间体的吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及用于制备治疗糖尿病的新型SGLTs抑制剂的化合物的关键中间体及其制备方法和用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种用作药物中间体的吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高会引起大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病，且发病率亦呈上升趋势。肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠偶联的葡萄糖协同转运蛋白 (SGLTs)是己知负责碳水化合物如葡萄糖的吸收的转运蛋白之一。更具体地，SGLT1负责转运葡萄糖跨过小肠的刷状缘膜。对SGLT1的抑制可导致小肠中葡萄糖吸收的减少，因此提供治疗糖尿病的有用方法。

伊莱莱利公司针对糖尿病的替代药物和治疗研究了一种新型SGLT’s抑制剂，CNl05705509公开了该SGLT’s抑制剂-吡唑化合物，其结构式(1)如下：

众所周知，对于药品的生产工艺有着严格要求，药品活性成分的纯度将直接影响药品质量和安全有效性。优化简化合成路线，严格控制中间体的纯度，对改善药物生产、优化质量控制和剂型开发等具有非常重要的作用。CN105705509公开了式(1)化合物的合成方法，其中流程4中通过步骤B得到中间体化合物2-{(3E)-4-[3-甲基4-({5-(丙-2-基)-3-[(2，3，4，6-四-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-1H-吡唑-4-基}甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -9-甲酸叔丁酯，其为黄色泡沫状物，收率68.6％，纯度94％，该步骤涉及通过硅胶柱纯化，生产效率低，成本高，且质量可控性差；通过流程4步骤C得到中间体2-{(3E)-4-[3-甲基 4-({5-(丙-2-基)-3-[(2，3，4，6-四-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基)-1H-吡唑-4-基}甲基)苯基]丁-3- 烯-1-基}-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷得到的黄色固体纯度为95.0％。专利CN105705509公开的流程4步骤A、B、C以及该公开文本说明书0141和0142段所述方法制备式(1)化合物纯度为96.7％。所得最终化合物纯度不高，不利于后续药物制备过程。

因此，针对上述工艺的缺陷，亟待开发一种新的中间体及合成路线，简化生产工艺流程、提高产品质量可控性，从而获得易于药品工业化生产的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种合成式(1)化合物的新的关键中间体，所述中间体的制备方法，以及式(1)化合物的新的合成路线。根据本发明的制备方法，所述关键中间体以盐的形式析出，且粗品纯度高，使式(1)化合物的合成工艺大大简化、成本低、收率高、易于工业化生产。利用本发明的关键中间体和合成路线可生产得到高纯度的式(1)化合物。

本发明的目的之一在于提供一种合成SGLTs抑制剂式(1)化合物的关键中间体。

本发明的另一目的在于提供一种所述关键性中间体的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述关键性中间体在制备式(1)化合物中的用途。

本发明的另一目的在于提供一种式(1)化合物的制备方法。

本发明的第一个方面涉及一种式(9c)化合物，

其中Piv是特戊酰基。

本发明的另一方面涉及一种式(9c)化合物的制备方法，包括将式(16)化合物或其盐，和式(17)化合物反应获得式(9c)化合物：