[发明专利]一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。该制备方法包括:1)将如式I‑2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I‑3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；2)如式I‑3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。本发明解决了现有技术收率低、危险性高和难以放大生产的缺点。本发明的制备方法，反应条件温和，操作简单，中间体不需提纯即可直接进行下一步反应，总收率高达87‑92％，终产品纯度高达97‑99.5％，为氨基聚乙二醇丙酸的制备提供了一条安全高效的合成路线。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)是由环氧乙烷开环聚合而成，其分子式中氧元素与碳元素的比例高达1:2。这种独特的结构赋予其极好的水溶性和生物相容性。将聚乙二醇偶联到多肽或蛋白药物表面，可以增加药物的水溶性，延长药物半衰期，降低药物免疫原性，并且聚乙二醇毒性低，可由肾脏排出，不会在体内累积。为方便聚乙二醇与药物偶联，需提前将聚乙二醇进行修饰。氨基聚乙二醇丙酸就是这样一种修饰性聚乙二醇试剂，带有氨基和羧基双官能团，具备天然氨基酸类似的化学反应性能，可以很方便的与多肽或蛋白药物相偶联。

氨基聚乙二醇丙酸现有合成技术如PCT专利申请WO2016059622，如文献Journalof Chemical Research,2016,40,368-370,都是以聚乙二醇为起始原料，与丙烯酸叔丁酯进行缩合引入丙酸片段，羟基用甲磺酰基或对甲苯磺酰基保护，再与叠氮化钠反应，得到叠氮聚乙二醇丙酸叔丁酯，接着用兰尼镍还原叠氮基，最后在酸性条件下水解叔丁酯，得到目标化合物氨基聚乙二醇丙酸。由于兰尼镍遇空气容易燃烧且叠氮化钠具有爆炸风险，该方法不利于放大生产。为了避免上述风险，现有技术如专利申请CN107235848A采用氢氧化铵为氨化试剂，20℃～50℃下，反应24-48h，得到氨基聚乙二醇叔丁酯，水解后得到目标化合物氨基聚乙二醇丙酸，收率为32％-86％。该方法以氢氧化铵作为氨化试剂，反应生成的高一级胺的反应活性比原来的胺要高，故该步氨化反应往往得到一级、二级、三级和季铵盐的混合物，产物分离提纯困难，不利于工业化放大生产。

现有技术的工艺路线如下：

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种安全性好、收率高、纯度高、易于工业化放大生产的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。

在一方面，本发明提供一种如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括以下步骤：

1)将如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；

2)如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。

在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。

在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)催化氢化反应的催化剂为6％的钯碳，催化剂用量为式I-2化合物重量的3％～10％。

在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)中的反应温度为10℃～80℃。

在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)中所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸。

在另一方面，本发明提供一种如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括：在碱和催化剂存在的条件下，将如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯反应，得到如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯。