[发明专利]用于治疗炎性疾病的组合物及其用途以及益生菌组合物

说明书

本发明涉及用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况，尤其是消化道的炎性疾病、病症或病况如炎性肠病(IBD)和/或结肠直肠癌的方法中的组合物及其用途。本发明还涉及益生菌组合物和该组合物用于治疗胃肠病症的用途。

发明领域

本发明涉及3-羟基丁酸(3-HB)或其盐，其用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况，特别是消化道的炎性疾病、病症或病况如炎症性肠病(IBD)和/或结肠直肠癌的方法。本发明还涉及包含本文所述组合物的益生菌组合物和该组合物用于治疗胃肠病症的用途。

发明背景

炎症是免疫系统的复杂反应，其涉及在感染、毒素暴露或细胞损伤部位的白细胞和血浆蛋白的积累和活化。虽然炎症在控制感染和促进组织修复中起到保护作用，但它也造成组织损伤和疾病。IBD，例如克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎，伴有异常的肠炎性应答。不受控制的炎症也可以驱动肠中肿瘤发生，并且患有IBD的患者发生结肠直肠癌的风险增加。

有报道提出细胞因子和蛋白质的特定网络参与调节炎症，特别是粘膜组织如肠粘膜的炎症，其参与疾病例如IBD的发病机理。迄今为止包括氨基水杨酸盐和类固醇的药物疗法提供了症状的改善，但未能阻止潜在的炎性过程，并且也没有改变病程。

生物试剂例如抗体通过靶向炎性细胞因子或蛋白质为这些慢性疾病提供了替代治疗选项。

促炎细胞因子TNF-α是在炎症中，具体是在肠炎症中，起关键作用的细胞因子的实例(Neurath,M.F.(2014)Nature Reviews Immunology；14:329–342)。TNF-α活化成纤维细胞，刺激促炎细胞因子的产生和血管生成，诱导上皮细胞的死亡，介导T细胞抵抗细胞凋亡以及诱导恶病质。抗TNF-α试剂已经成为许多工作的焦点，临床上已经批准许多试剂用于治疗炎性疾病，如银屑病、克罗恩病和类风湿性关节炎(Neurath,M.F.(2014)Nature ReviewsImmunology；14:329–342)。实例包括单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)阿达木单抗(adalimumab)培化舍珠单抗(certolizumabpegol)和戈利木单抗(golimumab)

IL-12和IL-23也在炎症中起作用，并且具体地与肠炎症相关(Teng,M.W.L.,etal.(2015)Nature Medicine；21:719–729)。在患有克罗恩病的患者的发炎粘膜中诱导IL-12和IL-23。IL-12诱导1型辅助T(T_H1)细胞，并且发现克罗恩病与T_H1应答相关。已经在克罗恩病和溃疡性结肠炎中鉴定出17型辅助T(T_H17)细胞应答，并且IL-23作为T_H17细胞的活化剂是熟知的。IL-12和IL-23共有一个亚基(p40)，市售药物乌司奴单抗(ustekinumab)靶向该亚基，并被批准用于克罗恩病。Risankizumab特异性针对IL-23独有的p19亚基，并且2期数据表明其对克罗恩病的疗效(Neurath,M.F.(2017)Nature Reviews GastroenterologyHepatology；14:269–278)。其它用于治疗炎性疾病，例如银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的抗IL-23试剂正在临床开发中。