[发明专利]表达外源末端脱氧核苷酸转移酶的非人动物有效
| 申请号： | 201780048900.5 | 申请日： | 2017-06-02 |
| 公开（公告）号： | CN109640644B | 公开（公告）日： | 2021-10-26 |
| 发明（设计）人： | L·麦克唐纳;A·J·莫菲;C·郭;N·莱温科娃;N·图;J·麦克维尔特;V·沃罗宁那;F·哈里斯 | 申请（专利权）人： | 瑞泽恩制药公司 |
| 主分类号： | C12N15/85 | 分类号： | C12N15/85;A01K67/027;C12N9/12;C07K16/00;C07K16/46;C12N15/90 |
| 代理公司： | 北京市君合律师事务所 11517 | 代理人： | 吴瑜;顾云峰 |
| 地址： | 美国*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 表达 末端 脱氧 核苷酸 转移酶 非人 动物 | ||
1.一种制备遗传修饰的啮齿动物的方法，包括改造所述啮齿动物以使其在其种系基因组中包含：
编码与转录控制元件可操作连接的人末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)的核酸序列，所述转录控制元件驱动编码所述人TdT的所述核酸序列在pre-B细胞中的表达；和
与免疫球蛋白恒定区可操作连接的未重排的人免疫球蛋白可变区基因区段。
2.一种制备产生具有增加的连接多样性的抗体的啮齿动物的方法，包括：
改造所述啮齿动物以使其在其种系基因组中包含：
编码与转录控制元件可操作连接的人末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)的核酸序列，所述转录控制元件驱动编码所述人TdT的所述核酸序列在pre-B细胞中的表达；和
与免疫球蛋白恒定区可操作连接的未重排的人免疫球蛋白可变区基因区段；
其中所述增加的连接多样性是相较于对应的pre-B细胞中缺乏人TdT表达的同一物种的啮齿动物。
3.一种制备具有增加的连接多样性的抗体群体的方法，包括：
将遗传修饰的啮齿动物暴露于抗原，使得所述遗传修饰的啮齿动物产生特异性针对所述抗原的抗体群体，其中所述遗传修饰的啮齿动物在其种系基因组中包含：
编码与转录控制元件可操作连接的人末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)的核酸序列，所述转录控制元件驱动编码所述人TdT的所述核酸序列在pre-B细胞中的表达；和
与免疫球蛋白恒定区可操作连接的未重排的人免疫球蛋白可变区基因区段；
并且，其中所述增加的连接多样性是相对于由对应的pre-B细胞中缺乏人TdT表达的同一物种的啮齿动物产生的抗体群体。
4.一种诱导包含人免疫球蛋白可变结构域的抗体表达的方法，包括：
将遗传修饰的啮齿动物暴露于抗原，使得所述遗传修饰的啮齿动物产生包含特异性针对所述抗原的人免疫球蛋白可变结构域的抗体，其中所述遗传修饰的啮齿动物在其种系基因组中包含：
编码与转录控制元件可操作连接的人末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)的核酸序列，所述转录控制元件驱动编码所述人TdT的所述核酸序列在pre-B细胞中的表达；和
与免疫球蛋白恒定区可操作连接的未重排的人免疫球蛋白可变区基因区段。
5.一种制备编码人免疫球蛋白重链可变结构域和/或人免疫球蛋白轻链可变结构域的核酸的方法，包括：
(a)将遗传修饰的啮齿动物暴露于抗原，其中所述遗传修饰的啮齿动物在其种系基因组中包含：
编码与转录控制元件可操作连接的人末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)的核酸序列，所述转录控制元件驱动编码所述人TdT的所述核酸序列在pre-B细胞中的表达；和
与免疫球蛋白恒定区可操作连接的未重排的人免疫球蛋白可变区基因区段；
以及，
(b)确定所述啮齿动物中编码人免疫球蛋白重链可变区和/或人免疫球蛋白轻链可变区的核酸序列。
6.一种制备人免疫球蛋白重链可变结构域和/或人免疫球蛋白轻链可变结构域的方法，包括：
(a)将遗传修饰的啮齿动物暴露于抗原，其中所述遗传修饰的啮齿动物在其种系基因组中包含：
编码与转录控制元件可操作连接的人末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)的核酸序列，所述转录控制元件驱动编码所述人TdT的所述核酸序列在pre-B细胞中的表达；和
与免疫球蛋白恒定区可操作连接的未重排的人免疫球蛋白可变区基因区段；
以及，
(b)确定所述啮齿动物中人免疫球蛋白重链可变结构域序列和/或人免疫球蛋白轻链可变结构域序列。
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