[发明专利]水溶性Epothilone衍生物及其制备方法

说明书

提供水溶性的通式(I)所示的Epothilone衍生物、制备方法及其中间体，以及它们在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。

本申请要求于2016年5月10日提交中国专利局、申请号为201610307285.2、发明名称为“水溶性Epothilone衍生物及其制备方法”以及2016年11月14日提交中国专利局、申请号为201611019538.2、发明名称为“水溶性Epothilone衍生物及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学技术领域，具体涉及水溶性Epothilone B衍生物和其中中间体的制备，以及它们的肿瘤抑制活性。

背景技术

Epothilones是一类大环内酯类化合物，具有广谱抗肿瘤活性，它对乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌等人类肿瘤显示出强效的治疗作用。其抗肿瘤机制是与α,β-微管蛋白异二聚物的β亚单位结合，促进微管蛋白的聚合，抑制它的解聚，使细胞不能进行正常的有丝分裂，进而导致肿瘤细胞的死亡。所以，Epothilones家族化合物抗癌的作用机理与紫杉醇相似，但同时Epothilones家族化合物在许多方面优于紫杉醇。例如，抗癌活性比紫杉醇高；能抑制对紫杉醇过敏或对紫杉醇耐药的肿瘤细胞；对有多种抗药性的癌症有较好的活性；对一些多种药物治疗未果的癌症病人依然显示出治疗效果；不受细胞排毒蛋白的作用，故没有紫杉醇类的抗药性问题。此外，由于化学结构比紫杉醇简单，Epothilones家族化合物具有更好的化学修饰与优化潜力。

在Epothilones家族中，Epothilone B是被研究最多，也被认为在肿瘤治疗中最有前景的化合物之一，但Epothilone B本身结构、性质等多方面的缺陷导致其在临床上的应用受到局限。

(1)Epothilone B有严重的毒副作用，如神经毒性，肝脏毒性等。而作为用于人体治疗的安全性药物，要克服Epothilone B毒副作用方面的缺陷，需要对Epothilone B进行更多更广的结构优化，以便得到毒副作用更小、治疗窗口更大的目标化合物。

(2)Epothilone B在水中的溶解度极小，用于注射剂需要加入助溶剂，如蓖麻油、乙醇等。这些助溶剂在一定程度上加大了药物在人体中的副作用。所以改善Epothilone B的水溶性是丞待解决的问题之一。

(3)Epothilone B大环内酯结构不稳定，进入体内在人体酯解酶的作用下，大环内酯开环而导致失活。伊沙匹隆(Ixabepilone)便是以内酰胺键代替Epothilone B内酯键的衍生物，解决了Epothilone B体内不稳定这一缺陷，保留了较强的体内抗癌活性。但伊沙匹隆仍然存在毒副作用、水溶性差等缺陷。

综上所述Epothilone B及其衍生物Ixabepilone的缺陷，对Epothilone B、Ixabepilone进行进一步的结构改进，以期得到毒副作用更小、水溶性更好、抗癌活性仍较强的Epothilone衍生物。

由于目前没有有效的Epothilone B快速合成方法，对其结构改造非常不充分。所以，以微生物发酵得到的Epothilone B为先导药物分子进行新药开发，具有极大的潜力。

Epothilone B、Ixabepilone的结构

PEG是一种水溶性、无毒、生物相容性好的聚合物，经FDA批准可用于对静脉注射或口服药物分子进行修饰。并且已经成功将其同多种蛋白或多肽类药物偶联，改善这些药物的治疗效果。因为PEG能够增大药物分子的体积，从而降低了药物在体内的肾清除率；同时，PEG可以保护药物受到酶的影响而降解，从而改善药物的药代动力学性质。此外，小分子药物同PEG偶联产生的复合物能够起到体内缓释的作用，延长药物在体内的作用时间和改善药物的治疗效果。PEG同小分子药物形成复合物也可以改善小分子药物的水溶性。