[发明专利]水溶性Epothilone衍生物及其制备方法

权利要求书

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

X为O或者NH；

R₁和R₂各自独立的是H或COCH₂-R₃，但R₁和R₂不可同时为H；

R₃为S-(CH₂CH₂O)_nR₄，NH-(CH₂CH₂O)_nR₄或者多肽基,其中所述多肽基为谷胱甘肽基；

R₄独立的是氢或者C₁-C₆烷基；

n为3、5或7。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，当R₁为COCH₂-R₃且R₂为H，即式Ⅱ所示的化合物，或当R₁及R₂同时为COCH₂-R₃，即式III所示的化合物：

其中，X和R₃的定义如权利要求1所述。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R₄为C₁-C₆烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R₄为甲基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的式Ⅰ化合物选自：

6.权利要求1-5中任一项所述的化合物的合成方法，其特征在于，

a)以Epothilone B或伊沙匹隆为起始物料，卤代乙酸为连接基，制备得到式IV所示的化合物：

b)将步骤a)制备得到的式IV化合物和带有-NH₂或-SH基团的PEG衍生物或多肽反应，得到式I所示的化合物：

其中，

X、R₁、R₂、R₃和R₄如权利要求1-5中任一项所定义；

R₅和R₆各自独立地为H或COCH₂-X₂，但R₅和R₆不可同时为H；

X₂为卤素原子；

n为3、5或7。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其中X₂为Br或I。

8.根据权利要求6或7所述的合成方法，其中，式IV所示的化合物为式V或式VI所示的化合物

9.根据权利要求6或7所述的合成方法，其中，式I所示的化合物为式II或式III所示的化合物

10.权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，其中所述肿瘤细胞为人体肝癌细胞。

12.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。