[发明专利]制备曲前列环素的方法及用于其的中间体

说明书

本发明涉及一种制备高纯度曲前列环素的经济且高效的方法及用于该方法的中间体。

技术领域

本发明涉及制备曲前列环素的方法及用于其的中间体。更具体地，本发明涉及制备高纯度曲前列环素的经济且高效的方法，及用于其的中间体。

背景技术

由下式I表示的曲前列环素，2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基氧基)乙酸，是Remodulin^TM、Tyvaso^TM和Orenitram^TM的活性成分。

式(I)

美国专利No.4,306,075公开了使用如下的反应方案1中所示的分子内烷基化来制备曲前列环素的方法。

[反应方案1]

而且，Moriarty等也在J.Org.Chem.2004,69,1890-1902中描述了使用如下的反应方案2所示的Pauson-Khand环化作为关键反应来制备曲前列环素的方法。

[反应方案2]

然而，现有的制备方法包括大量的步骤和柱纯化，因此它们具有低产率并且不适合大规模生产。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种用于制备高纯度曲前列环素的经济且高效的方法。

本发明的另一个目的是提供一种在上述制备方法中使用的中间体。

技术方案

本发明的一个实施方式涉及制备下式(1)的化合物方法，其包括如下步骤：

(i)将下式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化为其铜酸盐，并将铜酸盐与下式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成，以获得下式(4)的化合物；

(ii)将下式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化，以获得下式(5)的化合物；

(iii)将下式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护，以获得下式(6)的化合物；

(iv)将下式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯，以获得下式(7)的化合物；

(v)将下式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护，以获得下式(8)的化合物；

(vi)将下式(8)的化合物进行分子内傅-克(Friedel-Crafts)烯丙基烷基化，以获得下式(9)的化合物；

(vii)将下式(9)的化合物进行氢化，以获得下式(10)的化合物；

(viii)将下式(10)的化合物与下式(11)的化合物进行烷基化，以获得下式(12)的化合物；并且

(ix)使下式(12)的化合物的酯基进行水解：

式(1)

式(2)

式(3)

式(4)

式(5)

式(6)