[发明专利]制备曲前列环素的方法及用于其的中间体

权利要求书

1.一种制备下式(1)的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：

(i)将下式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化为其铜酸盐，并将所述铜酸盐与下式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成，以获得下式(4)的化合物；

(ii)将所述下式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化，以获得下式(5)的化合物；

(iii)将所述下式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护，以获得下式(6)的化合物；

(iv)将所述下式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯，以获得下式(7)的化合物；

(v)将所述下式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护，以获得下式(8)的化合物；

(vi)将所述下式(8)的化合物进行分子内傅-克烯丙基烷基化，以获得下式(9)的化合物；

(vii)将所述下式(9)的化合物进行氢化，以获得下式(10)的化合物；

(viii)将所述下式(10)的化合物与下式(11)的化合物进行烷基化，以获得下式(12)的化合物；并且

(ix)使所述下式(12)的化合物的酯基水解：

式(2)

式(3)

式(4)

式(5)

式(6)

式(7)

式(8)

式(9)

式(10)

式(11)

式(12)

式(1)

其中，

表示在碳原子之间的单键或双键，

R₁表示氢或卤素，

R₂表示羟基保护基，

R₃表示C₁-C₆烷基，

PG₁和PG₂各自独立地或组合地表示羟基保护基，

X表示卤素或Sn(R₄)₃，

R₄表示C₁-C₆烷基，

Y表示α-OR₅:β-H或α-H:β-OR₅，

R₅表示氢或羟基保护基，

Z表示C₁-C₆烷基，并且

X'表示卤素。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中将式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化成其铜酸盐是通过添加甲基锂(MeLi)或叔丁基锂和氰化铜(CuCN)来进行的。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的亚甲基化是使用纳斯特试剂进行的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中的所述脱保护是在酸性条件下进行的。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中的所述转化是使用1,1-羰基二咪唑进行的。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中的所述脱保护是使用四正丁基氟化铵进行的。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中的所述分子内傅-克烯丙基烷基化是使用钯催化剂和配体进行的。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述钯催化剂是双(二亚苄基丙酮)钯(0)，并且所述配体是三苯基膦。

9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中的所述氢化是在碱性条件下使用Pd/C进行的。

10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(viii)中的所述烷基化是在碱存在下进行的。