[发明专利]一种制备西尼地平杂质或其氧化物杂质的方法

说明书

本发明涉及化合物的制备工艺，具体涉及一种制备西尼地平杂质或其氧化物杂质的方法。所述制备西尼地平杂质，即2,6‑二甲基‑4‑(2‑硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二甲酸肉桂酯的方法，至少包括步骤(1)：以乙酰乙酸肉桂酯、3‑氨基‑2‑丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛为原料，加热反应后得到2,6‑二甲基‑4‑(2‑硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二甲酸肉桂酯。制备西尼地平氧化物杂质，即2,6‑二甲基‑4‑(2‑硝基苯基)‑吡啶‑3,5‑二甲酸肉桂酯的方法，还包括步骤(2)：将2,6‑二甲基‑4‑(2‑硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二甲酸肉桂酯经氧化即得。本发明提供的制备方法原料易得，操作简便，易于控制，所得产品的纯度高，适合当做工作对照品使用。

技术领域

本发明涉及化合物的制备工艺，具体涉及一种制备西尼地平杂质(2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯)或其氧化物杂质的方法。

背景技术

西尼地平杂质(2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯)或其氧化物杂质的结构式分别如式(I)、式(II)所示：

2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯

2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯

上述两种化合物是西尼地平原料药制备过程中可能存在的杂质。对于该杂质的HPLC的检测选用外标法更为准确，因此需要高纯度的式I所示化合物和式II所示化合物作为检测的工作对照品。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备西尼地平杂质：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)及其氧化物杂质：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的方法，纯度较高可以作为检测西尼地平纯度及其他参数时的对照品使用。

本发明的第一个目的，是提供2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(如式I所示化合物)的制备方法，包括以下步骤：以乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛为原料，加热反应后即得。

反应历程如下：

优选地，所述乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛的摩尔比为1:1:1；

优选地，所述加热反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇中的一种。更优选为乙醇。

优选地，所述加热反应，控制温度在70-80℃(优选78℃)回流。在此温度下有益于反应快速进行；优选加热反应的时间为4-6h。

具体地，经加热反应完毕后，经保温养晶、冷却结晶，烘干得到产品；