[发明专利]一种制备西尼地平杂质或其氧化物杂质的方法

权利要求书

1.一种制备2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯或其氧化物的方法，其特征在于，至少包括步骤(1)：

以乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛为原料，加热反应后得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯；

其反应历程如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(2)：

将所得2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯经氧化反应后得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的加热反应，控制温度在70-80℃回流加热。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和/或步骤(2)中，对所得的2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯和/或2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯进行保温养晶，所述保温养晶为在乙醇溶液中，45～65℃条件下养晶，优选养晶3±1h；

所述保温养晶之后，进行冷却结晶，所述冷却结晶的温度均控制在20～40℃，优选30～35℃。

5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氧化反应需添加氧化剂，所述氧化剂选自过氧化碳酸钠，双氧水、过氧化氢尿素中的一种；优选氧化氢尿素；

更优选地，所述氧化剂与2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯的摩尔比为(2～4)：1。

6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氧化反应需添加催化剂，所述催化剂选自溴或碘中的一种，优选碘。

7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，以乙酸乙酯作为有机溶剂，碘作为催化剂，过氧化尿素作为氧化剂以发生所述氧化反应。

8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯以如下方法制备得到：

以乙酰乙酸肉桂醇酯为原料进行胺化反应即得；

优选地，将以乙酰乙酸肉桂醇酯为原料加入碳酸铵在有机溶剂中进行胺化反应，所述乙酰乙酸肉桂醇酯与碳酸铵的摩尔比例为1:1～4。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤包括：

1)将摩尔比例为1:2～3的乙酰乙酸肉桂酯和碳酸铵加入乙醇中，在20～30℃条件下胺化反应，反应完毕冷却至-30～-20℃析晶，得到3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯；

2)将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯与乙酰乙酸肉桂酯与间硝基苯甲醛，在乙醇中以75-78℃加热回流反应4-6h，反应完毕，在50±5℃保温养晶3±1h，冷却至30-35℃结晶，过滤得粗品，对所得粗品以乙醇加热溶解，第二次50±5℃保温养晶3±1h，冷却至30-35℃第二次结晶，经洗涤、过滤，干燥得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤3)：

3)将步骤2)生成的2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯在乙酸乙酯中溶解，加入碘和过氧化尿素，在20～30℃反应3～7h，反应完毕后，以水洗涤，减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，加入无水乙醇加热至65±5℃溶解，在50±5℃保温养晶3±1h，冷却至20±5℃，再经洗涤、干燥，得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯。