[发明专利]一种帕博西尼药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种帕博西尼药物组合物及其制备方法。本发明所述药物组合物包括以下质量百分比的组分：帕博西尼20％‑30％、预胶化淀粉30％‑40％、乳糖醇20％‑30％、淀粉甘醇酸钠3％‑5％、羟乙基甲基纤维素4％‑6％、羟乙基纤维素3％‑5％、枸橼酸脂肪酸甘油酯1％‑3％；该药物组合物不仅具有良好的溶出效果，有关物质含量显著降低，稳定性显著提升，有利于临床药品的安全使用和长期储存；而且经过实验发现其通过对原辅料粒径的控制，混合流动性好，可以直接混合灌装胶囊。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种帕博西尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

世界卫生组织统计数据显示，乳腺癌是全世界范围内导致女性因癌症死亡病因中的第二杀手。过去几十年里，乳腺癌的发病率呈增长趋势。预计到2020年，每年的乳腺癌新发病例将会超过170万。2012年全世界范围内有167万例乳腺癌新发病例，占所有癌症新发病例的25％。其中发达国家有88.3万例；发展中国家有79.4万例。发展中国家的乳腺癌新发病例增长速度略高于发达国家。因乳腺癌死亡的病例为52.2万，在所有癌症中的致死率位列第五；在欠发达地区引起女性死亡数为32.4万，在所有因癌症死亡的病例中占14.3％，是最频繁致死的癌症；在发达地区的女性中，因乳腺癌的死亡病例为19.8万，占所有因癌症死亡病例的15.4％，仅次于肺癌。因此，乳腺癌依然是全世界的重要健康问题之一。

根据国际专利WO2003/062236，帕博西尼是一种细胞周期素依赖性激酶(CDK)4和6的抑制药物，主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成，可用于治疗转移性乳腺癌。临床试验研究发现，帕博西尼联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(ER)阳性，HER-2阴性的患者非常有效。其化学结构如下所示：

帕博西尼原料流动性差，不经过制粒直接装胶囊的混合原辅料流动性差，装量差异较大，不能满足生产要求。现有技术经过粒径控制，其虽然能提高粒径溶出度，但发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。

中国专利CN 105816437 A公开了一种帕布昔利布的药物制剂，其包括帕布昔利布游离碱或其可药用盐和酸性辅料，其制备方法包括将帕布昔利布原料药与药学上可接受的酸性辅料混合，或者将帕布昔利布原料药进行粉碎，控制粒径在20微米以下，再与酸性辅料混合，或者在原料药中添加酸性辅料，混合后进行共同粉碎，以控制粒径在20微米以下。本发明通过添加酸性辅料、减小帕布昔利布原料药粒径和将帕布昔利布制成无定形方式，增加帕布昔利布的体外溶出，从而可以增加其体内生物利用度。但其粒径过小，如果不经过制粒，造成流动性不好，装量差异较大，不适合工业化生产。同时经过实验发现，其溶出度稳定性不好，对其制剂进行加速实验或影响因素实验后，其对PH敏感度增强，在PH>4时，溶出度显著降低。

CN105748435A公开了一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法，通过控制帕布昔利布原料粒径大小(50μm～150μm)，结合采用流动性较好的辅料，并筛选合理的处方配比，采用原辅料直接混合装胶囊工艺，可以获得与原研公司参比制剂溶出行为相当的制剂。但是其粒径过大，对其混合物料的影响较大，溶出度不好，尤其是帕博西尼对PH比较敏感，在PH大于4时溶出度不好，同时容易导致溶出度稳定性较差。

本发明旨在克服现有技术的缺陷，通过对辅料的筛选，获得了溶出度高、有关物质含量低，稳定性好且适合直接混合装胶囊的药物组合物，同时通过进一步对原辅料粒径的控制，混合流动性更好，装量差异低，更适合工业化生产。

发明内容