[发明专利]一种高纯度泰拉霉素中间体（IV）制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度的泰拉霉素中间体（IV）制备方法，所述的方法包括使泰拉霉素（III）进行脱保护反应，生产泰拉霉素中间体（IV），通过原料（甲酸铵/甲醇/丙酮/钯碳催化剂）相互反应产生的氢气直接参与反应，代替辉瑞路线中的加氢反应。本发明方法制备纯度高，便于操作，成本低，安全系数高，产品收率高，适宜商业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种高纯度的泰拉霉素中间体（IV）制备方法，属于抗生素分离纯化技术领域。

背景技术

泰拉霉素又称托拉菌素，（Tulathromycin，CAS：217500-96-4）是美国辉瑞动物保健品公司于上世纪90年代末合成开发的动物专用半合成新型抗菌药，属于第 3 代大环内酯类抗生素。该抗生素能够选择性地穿透革兰氏阴性菌病原体，可以从注射点位快速释放并在肺内达到抑菌浓度，对导致猪呼吸道疾病的常见病原体具有卓越的疗效。此外，其独特的药物代谢动力学模式提供了超长的治疗效果。因此，单次给药就可以作用于整个疗程，备受国内外医药行业关注。随着现代社会的进步以及人们对药品纯度要求越来越高，更高纯度的水平能够将药物制剂制成适当的剂型从而用于动物和人类。而具有更高纯度的泰拉霉素可安全的用于多种多样的药物应用。因此，通过合适的方法制备出更高纯度的泰拉霉素原料具有重要的现实意义。

发明内容

本发明提供了一种高纯度泰拉霉素中间体（IV）的制备方法，将泰拉霉素中间体（III）甲醇/丙酮溶解，加甲酸铵、钯碳催化剂，以（甲酸铵/甲醇/丙酮/钯碳催化剂）相互反应产生的氢气直接参与反应代替直接氢气反应得脱保护反应液，经浓缩，后处理得泰拉霉素中间体（IV）。

一种高纯度泰拉霉素中间体（IV）的制备方法，其特征在于步骤如下:

（1）对于泰拉霉素（III）中间体进行脱保护反应，制备出中间体（IV）脱保护反应液纯度≥75%。

（2）将泰拉霉素（III）中间体加入适量的甲醇溶解，控制至室温，向溶解液加入计量的甲酸铵和钯碳催化剂,混合反应。

（3）反应液过滤浓缩釜中，浓缩，控制浓缩罐温度40-60℃，真空度≤-0.085MPa，直至所有混合液浓缩至冷凝器下视镜无甲醇流出，停止真空浓缩。

（4）向浓缩液中加计量的二氯甲烷和水，控制搅拌转速，直至完全溶解。

（5）然后停止搅拌，静置分层。

（6）待分层后，将有机层分至洗涤釜，水洗。

（7）水洗结束后，搅拌0.5小时后静置1小时分层，待分层后将有机相转移至盐洗釜，盐洗。

（8）盐洗，搅拌0.5小时后静置1小时分层，待分层后将有机相转移至干燥釜，干燥。

（9）干燥，向釜内混合液中加入泰拉霉素（I）中间体量0.4～0.6倍重量的无水硫酸钠，脱水干燥，控制转速 搅拌1-2小时干燥。

（10）搅拌结束后，将干燥的混合液过滤，滤液转移至2号浓缩釜。

（11）控制浓缩罐温度40-60℃，真空度≤-0.085MPa，直至所有混合液浓缩至冷凝器下视镜无可见液滴流出，得泰拉霉素中间体（IV）浓缩液。

更新后的工艺，采用化学试剂之间反应产生代替加氢反应，在普通反应釜内常温常压反应即可，缩短了生产周期，规避了很多不安全因素，也进一步节省了生产成本。该方法稳定可靠，易于工业化，提高了产品的纯度、质量和收率。

附图说明

图1是实施例1 1607批次泰拉霉素脱保护反应液（TA-4）的液相色谱图。

图2是实施例1 1608批次泰拉霉素脱保护反应液（TA-4）的液相色谱图。

具体实施方式