[发明专利]一种阿昔替尼片剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿昔替尼片剂组合物，属于药物制剂技术领域。

背景技术

阿昔替尼（Axitinib），别名阿西替尼，化学名称：N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺。阿昔替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。阿西替尼由Pfizer公司开发，2012年1月27日FDA批准上市，有1 mg片和5 mg片2个规格。

阿昔替尼为白色粉末，熔点218.4℃，略容易聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水。在20℃pH1.2盐酸溶液中溶解度为0.8mg/ml，pH6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解度为0.2微克/ml，为典型的pH依赖型药物。

中国专利申请CN104013589A公开了一种阿昔替尼崩解片，该技术控制阿昔替尼D₉₀在1-50微米范围，并与亲水性辅料组合，该技术存在含量均匀度超标的问题。

CN106913547A公开了另一种增加药物制剂溶解度的技术，将阿昔替尼溶解于冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在氢氧化钠的碱性溶液中，析出阿昔替尼与二氧化硅的复合物。然后再与填充剂、崩解剂等混合，制粒，压片等。该技术工艺复杂，设备腐蚀严重，延长了GMP车间的生产线，增加了生产成本，不适用工业化生产。

试验发现，按现有技术制备的阿昔替尼片一是存在含量均匀度不达标的问题，二是存放过程中有关物质变化较快的问题，导致片剂质量不稳定，甚至不符合临床要求。

发明内容

【发明目的】

本发明的目的是提供一种适合工业化生产的、质量稳定的符合标准要求的阿昔替尼片制剂技术。

【技术方案】

本发明的技术方案是：一种阿昔替尼片剂组合物，单位剂量的组合物中，含有D90为100-120微米的阿昔替尼1-5mg，十二烷基硫酸钠1.2-2.0mg，乳糖40-60mg，L-氨基酸10-22mg，磷酸氢钙4-8mg，气相二氧化硅4-9mg，硬脂酸镁1-2mg。

试验发现，粒度太小，静电聚集严重，不利于含量均匀度的控制，粒度太大，对溶出度不利。本发明技术方案以D90为100-120微米的阿昔替尼制备制剂为最佳条件。

本发明技术方案中，阿昔替尼的粒度控制，磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、L-氨基酸、气相二氧化硅的加入是完成本发明目的的必须条件。

本发明优选的技术方案是：单位剂量的组合物中，含有D90为100-120微米的阿昔替尼1-5mg，十二烷基硫酸钠1.4-1.8mg，乳糖40-60mg，L-氨基酸14-18mg，磷酸氢钙5.5-8mg，气相二氧化硅5-7.6mg，硬脂酸镁1-2mg。

本发明优选的技术方案是：单位剂量的组合物中，含有D90为110微米的阿昔替尼1-5mg，十二烷基硫酸钠1.6mg，乳糖50mg，L-氨基酸16mg，磷酸氢钙6mg，气相二氧化硅6mg，硬脂酸镁1.5mg。

本发明阿昔替尼片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

第一步 将阿昔替尼粉碎至需要的粒度，十二烷基硫酸钠、乳糖、L-氨基酸、磷酸氢钙、气相二氧化硅、硬脂酸镁分别过100目筛；

第二步 称取处方量的经第一步处理的阿昔替尼，加入处方量的L-氨基酸、十二烷基硫酸钠、气相二氧化硅，混匀；再加入二分之一处方量的乳糖，用无水乙醇润湿制粒，25℃真空干燥，100目筛整粒；

第三步 第二步所得颗粒，加入处方量的磷酸氢钙，剩余二分之一处方量的乳糖，混匀，用无水乙醇润湿制粒，25℃真空干燥，100目筛整粒；

第四步 第三步所得颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片，铝塑包装。

【有益效果】

本发明所述阿昔替尼片剂组合物，通过合理的配方调整及主药的粒度控制，合理的提高了主药的溶出度。本发明所述制备方法，使用了两步制粒技术，一是有效的控制了含量均匀度在药典要求的范围内；二是对于溶出度有一定的提升作用；用无水润湿制粒，有效的避免了压片过程中水分的引入，对于片剂在存放过程中的溶出度稳定，起到了积极的作用。本发明技术提供了一种适合工业化生产的、质量稳定的符合标准要求的阿昔替尼片制剂技术。

【实施例与对照例】