[发明专利]3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱或常山酮中间体的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种3‑羟基2‑哌啶酰胺骨架常山碱或常山酮中间体的制备方法；所述化合物具有式(I)的结构。本发明所述的制备方法，操作简单，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，而且可适合大规模制备，所得目标产物可用于多个具有重要生理活性天然产物的多样性合成研究。

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)，具体涉及3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱或常山酮中间体的制备方法。

背景技术

世界卫生组织在《2016年世界疟疾报告》中指出：疟疾仍然是世界上最严重的热带寄生疾病之一，其死亡率仅次于肺结核，时刻威胁着美洲、亚洲和太平洋地区数百万人的生命。尽管在过去的五年中，各国政府通力协作，采取了一系列强效措施如大幅上调撒哈拉以南非洲地区有关疟疾的儿童诊断检测和孕妇预防性治疗比例，进一步扩大危险人群使用药浸蚊帐的比率以及大力加强抗疟新药的研发深度、广度和力度。

我国在上世纪初便加入了世界抗疟药物研究的行列。19世纪四十年代，我国植物化学家傅丰永和药物化学家张昌绍、赵承嘏先生通过大量研究工作从常山(Dichroafebrifuga)的根中分离得到了常山碱(Febrifugine)和异常山碱(Isofebrifugine)两个能显著增加巨嗜细胞的NO产量从而抗疟的喹唑酮类生物碱。相较于奎宁、氯奎及青蒿素等针对红内期疟疾的药物，针对潜伏期的常山碱和异常山碱，特别是常山碱具有高活性(抗疟活性是奎宁的100倍以上)、少反复等独特优点，但由于临床出现的剧烈呕吐毒副作用，使其研究滞留。19世纪60年代末，外消旋的常山碱类似物常山酮首次被人工合成出，所述常山酮分子6、7位取代基能钳住tRNA合成酶活性位点，阻止其将脯氨酸添加到相应的tRNA上，影响疟原虫生长所需蛋白的正常表达，并在体外展现出IC₅₀＝0.145ng/ml的抗W2恶行疟原虫活性。同时由于其喹唑酮片段5、6位含有取代基，常山酮能够有效抑制P450酶对其代谢，避免产生高亲电性化合物1，极大的减少了临床不良反应；同时，常山酮分子还能阻碍成纤维细胞向成肌纤维细胞的分化，有效减少胶原蛋白合成，和部分肿瘤基质及肿瘤生长所必需的基质细胞外基质，达到抗肿瘤、抗组织纤维化的目的。

此外，常山酮还能够抑制MDA-MB-231细胞增殖及迁移，显著下调凋亡蛋白bax及cleaved-caspase3的水平；无显著毒副作用地抑制小鼠体内肿瘤转移；抑制促炎因子IL-1β和IL-6的活性，进而发挥抗炎作用。目前，常山酮以治疗皮肤纤维化的适应症在欧洲已进入II期临床。更值得一提的是常山酮可通过介导炎症因子IL-17的分泌，促进成骨细胞的再生，对女性更年期后的骨质疏松症有较好的治疗效果，所述研究发现表明：常山酮也极有可能开发为促进骨再生的新药。

2002至2009年间，Kikuchi、Zhu等人针对常山碱(酮)分子骨架的三个部分：哌啶酰胺、侧链及喹唑酮基团进行了修饰，制备了大量类似物1-1～1-21；通过分析所述类似物的活性，Kikuchi、Zhu等人发现常山碱(酮)分子中的手性哌啶环片段及含羰基的侧链是其显现出抗疟活性的重要结构；同时，他们发现，通过修饰喹唑酮苯环片段5、6位获得的化合物1-7、1-20、1-21的抗疟活性为常山碱分子的4倍，而体内肝毒性仅为其百分之一。

尽管常山碱(酮)及其类似物在临床前和临床实验中表现出良好的抗疟、抗肿瘤、抗组织纤维化、促进软骨增生等一系列活性，但目前市场上仅有法国一家公司在生产销售(销售的是外消旋的常山酮，商品名为速丹)，且价格昂贵；然而，国内合成多限于喹唑酮片段的制备工艺研究，少有关于手性片段制备方法的报道且涉及的反应难度较大、路线繁琐、不易操作，很难实现大量的制备，造成常山碱(酮)及其衍生物的核心手性片段可市场化的技术路线非常有限。

因此，开发对哌啶类生物碱及其类似物的不对称合成和生物活性研究具有重大意义。目前，全球近50余研究组都在开展人工合成常山碱(酮)的方法学研究，我国科学家主要有厦门大学黄培强教授、兰州大学李卫东教授、科学院上海有机所林国强教授和本课题组。