[发明专利]一种多取代苯胺化合物及其晶型和制备方法

说明书

本发明提供了一种式(A)所示的多取代苯胺化合物及其制备方法。并且本发明还提供了式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为单斜晶系，空间群为P2₁/c，晶胞参数为α＝90°,β＝98.651(2)°,γ＝90°,Z＝4，本发明还提供了该晶型Ⅰ的制备方法。本发明成功制备得到了多取代苯胺化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

技术领域

本发明涉及一种多取代苯胺化合物及其晶型和制备方法。

背景技术

多取代苯胺化合物广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明多取代苯胺类化合物具有多种重要的生物活性和药物活性。

CN102827071A公开了一种式(B)所示的取代氰基苯胺类化合物，该类化合物在农业领域中具有广谱的杀菌活性。

CN102325747A公开了一种式(C)所示的2-氨基联苯类化合物的制备方法，该类化合物是用作杀真菌剂的芳基羧酰胺和杂芳基羧酰胺的重要前体。

目前，并未见关于本发明多取代苯胺化合物的报道。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种多取代苯胺化合物及其晶型和制备方法。

本发明提供了一种如式(A)所示的多取代苯胺化合物：

本发明提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：

(1)取双氰基二烯、加入溴代苯乙酮、碳酸氢钠、二甲硫醚，以乙腈为溶剂，在25±5℃下反应，即得烯基环丙烷底物；

(2)以烯基环丙烷为底物，加入四三苯基膦钯，在氩气条件下，以甲苯为溶剂，80±3℃反应，反应结束后，即得式(A)化合物。

进一步地，步骤(1)中，双氰基二烯与溴代苯乙酮的摩尔比为1.4:1；步骤(2)中，烯基环丙烷与四三苯基膦钯的摩尔比为1：0.05；烯基环丙烷：甲苯＝37mg/ml。

本发明还提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为单斜晶系，空间群为P2₁/c，晶胞参数为α＝90°,β＝98.651(2)°,γ＝90°,Z＝4，

进一步地，所述晶型的密度为1.317g/cm³。

进一步地，所述晶型的熔点为155-157℃。

进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。

本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：

取式(A)化合物，在70±3℃下，于正己烷-异丙醇体系中溶解，然后冷却至25±3℃后缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述正己烷-异丙醇体系中，正己烷的含量为80％V/V。

本发明还提供了上述式(A)化合物或其晶型在制备抗菌药物中的用途；所述菌种为嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。

试验结果表明：本发明成功制备得到了多取代苯胺化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。