[发明专利]一种制备4-Boc-氨基哌啶的方法

说明书

本发明公开了一种制备4‑Boc‑氨基哌啶的方法，包括以下步骤：N‑苄基‑4‑哌啶酮在酸催化下与原甲酸酯在醇溶液中反应形成缩酮，接着与氨基甲酸叔丁酯反应生成亚胺，然后亚胺经Pd/C催化氢化还原得到4‑Boc‑氨基哌啶。该方法合成路线简短、原料易得、价格低廉、操作简便、反应收率高、产物易分离纯化、具有很好的应用前景。

技术领域：

本发明涉及一种制备4-Boc-氨基哌啶的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

4-Boc-氨基哌啶是合成1,4-二取代哌啶衍生物的重要中间体，该类化合物是毒蕈碱M3受体拮抗剂，可用于治疗或预防呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病，慢性支气管炎，哮喘和鼻炎的毒蕈碱；消化系统疾病如肠易激综合征，惊厥性结肠炎，憩室炎和伴随消化系统平滑肌收缩的疼痛；泌尿系统疾病，如尿失禁和神经源性尿频，神经源性膀胱，夜间遗尿，膀胱不稳定，膀胱痉挛和慢性囊肿的频率；晕车等多种疾病，在医药行业具有广泛的用途。

目前该化合物的相关合成方法主要有以下三种：

第一种，以1-苄基-4-哌啶酮为原料与盐酸羟胺反应成肟，再经还原、上Boc、脱苄基共四步反应制得4-Boc-氨基哌啶。该方法存在反应步骤长；第二步肟的还原反应不完全；且使用四氢铝锂或金属钠或镍，存在安全隐患，不适于工业化生产的缺点。

第二种，以1-苄基哌啶-4-甲酰肼为原料，经亚硝酸还原生成1-苄基-4-氨基哌啶，然后与二碳酸二叔丁酯反应，接着经钯碳催化氢化脱苄基共三步反应制得4-Boc-氨基哌啶。该方法第一步还原反应收率只有43％，限制了其应用。

第三种，以4-氨基哌啶为原料，与溴苄或氯苄或苯甲醛反应制得1-苄基-4-氨基哌啶，然后与二碳酸二叔丁酯反应，接着经钯碳催化氢化脱苄基反应制得4-Boc-氨基哌啶；或以4-氨基哌啶为原料，先与二碳酸二叔丁酯反应，然后再与溴苄或氯苄或苯甲醛反应制得1-苄基-4-Boc-氨基哌啶，接着经钯碳催化氢化脱苄基反应制得4-Boc-氨基哌啶。该方法所用原料4-氨基哌啶价格昂贵，难于进行工业化批量生产。

综上所述，研究4-Boc-氨基哌啶的制备方法，探索其合适的合成路线，完成工业化生产工艺的途径探索，还是有很大的必要。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种制备4-Boc-氨基哌啶的方法，N-苄基-4-哌啶酮在酸催化下与原甲酸酯在醇溶液中反应形成缩酮，接着与氨基甲酸叔丁酯反应生成亚胺，然后亚胺经Pd/C催化氢化还原得到4-Boc-氨基哌啶。该方法合成路线简短、原料易得、价格低廉、操作简便、反应收率高、产物易分离纯化、具有很好的应用前景。

一种制备4-Boc-氨基哌啶的方法：经过两步反应后得到，采用的技术方案为：

第一步，N-苄基-4-哌啶酮在酸催化下与原甲酸酯在醇溶液中反应形成缩酮，接着与氨基甲酸叔丁酯反应生成亚胺。

第二步，亚胺经Pd/C催化氢化还原得到4-Boc-氨基哌啶。

反应路线如下：

所述第一步中，原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，醇溶液为甲醇或乙醇，即HC(OR)₃和ROH中“R”选自甲基或乙基。

所述第一步中，N-苄基-4-哌啶酮、原甲酸酯和氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1-2：1-1.2。

所述第一步中，酸选自氯化铵或对甲苯磺酸；酸用量为N-苄基-4-哌啶酮摩尔量的1-5％。

所述第一步中，亚胺的生成采用边反应边蒸出缩酮与氨基甲酸叔丁酯反应中生成的醇，促进反应平衡向产物进行，大大节省了反应时间和提高反应收率。

所述第二步中，Pd/C含量为5％或10％，所用量为亚胺重量的5-10％。