[发明专利]一种化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂BMS-986120的制备方法，该方法简便经济，适合工业化生产。BMS-986120希望可用作抗血小板聚集药物。

背景技术

血栓栓塞性疾病仍然是威胁人类生命的主要诱因，尽管可利用抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成的五糖和抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷。

当前上市的口服抗血小板药物，如阿司匹林，P2Y₁₂受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷等仍有许多缺陷，包括随着口服剂量增加而逐渐增大的出血风险。

凝血酶，作为血小板聚集的活化剂，主要通过2个不同的蛋白酶活化受体(PAR1，PAR4)来激活血小板。其中PAR1受体与凝血酶有更强的亲和力，而PAR4受体与凝血酶的亲和力相对较弱。PAR1受体的抑制剂已得到充分研究，其中沃拉帕莎已进入后期临床试验，却因为显著提高的大出血风险终止了其临床研究。因此，研究的重点放在了PAR4是否可以成为一个安全有效的抗血栓靶点。

2013年，美国百时美施贵宝公司报道了咪唑并噻二唑类化合物为在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集的PAR4拮抗剂。其中化合物BMS-986120是一个口服效果好、选择性强、并且可逆的小分子PAR4抑制剂。式(I)所示的BMS-986120已经在中国专利申请(申请号：201380032304.X)和PCT专利申请(申请号：PCT/US2013/037956)中公开，这类化合物可用于制备新型抗血小板药物，用以克服现有抗血小板药物的临床应用缺陷，如“氯吡格雷抵抗”及普拉格雷的高出血风险等。BMS986120现已进入一期研究阶段，有望开发成为更安全、有效的抗血小板新药。

US037956公开了以式(II)化合物为中间体来制备抗血小板新药BMS986120及其类似物的一种方法。

在上述方法中，式(II)化合物与苄醇类化合物经过Mitsunobu反应即可制得BMS986120及其类似物。

BMS986120的主要合成文献见于中国专利201380032304.X以及一些同族专利。

中国专利201380032304.X的BMS986120的合成方法是以2，4，6-三羟基苯甲酸为原料，经过丙酮叉保护，甲基化，苄基保护，脱保护，氯丙酮与邻羟基苯甲醛合成苯并呋喃环，α-位溴代，缩合关环，甲醇钠甲基化，三氯化硼脱苄基保护，Mitsunobu反应，最终得到BMS986120，共14步反应。合成路线如下。

上述路线中的起始原料2，4，6-三羟基苯甲酸价格比较昂贵，且第一步反应对反应操作以及反应条件控制要求较严格，大量制备时，氯化亚砜用量很大，操作处理困难，且产物较杂，难以纯化；第二步反应，在大量制备产物时，会产生大量的三苯氧膦，难于纯化；第四步反应，利用二异丁基氢化铝还原时，由于大量制备时，反应剩余大量的二异丁基氢化铝需要淬灭，而此操作对操作者及实验设备要求很苛刻，工业放大困难；第六步反应，选择性羰基α-位溴代，选择性较差；第七步反应，利用微波反应器合成相应杂环，此反应对实验设备要求较高。因此，在上述合成路线的开始阶段，即出现了反应产率低，副产物多且不易控制等诸多缺点。另一方面，在上述合成路线中用到的起始原料2，4，6-三羟基苯甲酸价格昂贵，生产成本较高，不适合工业大批量生产。

发明内容

本发明拟解决的问题是克服文献报道的合成式(II)化合物的一些列难题，旨在提供一条操作简便，可放大生产，成本较低且适合工业化生产的合成路线。

合成路线如下：

具体包括以下步骤：

(1)将式(IV)化合物经Vilsmeier-Haack反应得到式(V)化合物，所选甲酰化试剂是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺、优选N，N-二甲基甲酰胺；所采用的卤化剂是POCl₃、SO₂Cl₂、COCl₂，优选POCl₃；反应温度由0℃至室温。

(2)将式(V)化合物经MOM保护羟基得到式(VI)化合物，所采用的缚酸剂优先是N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、DBU；溶剂可以是乙腈，二氯甲烷，乙二醇二甲醚，优选乙腈：反应温度优选0℃。

由于MOMCl极易挥发，可将其溶于溶剂中，再加入反应体系中。