[发明专利]包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途

说明书

本申请是中国专利申请201380029952.X的分案申请，原申请201380029952.X的申请日为2013年6月5日，其名称为“包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途”。

相关申请的交叉参考

本申请要求2013年6月5日提交的美国临时申请No.61/655,633的优先权，其全部内容通过参考引入本文。

技术领域

本发明主要涉及稳定的液体或半固体的阿朴吗啡的药物组合物，及其用于治疗神经学的疾病或障碍包括帕金森病，或与其相关的病症。

背景技术

帕金森病是中枢神经系统的渐进退行性疾病。尽管帕金森病的主因还未知，但其特征在于黑质的多巴胺能神经元的退化。所述黑质位于中脑并与控制自主运动有关。所述神经元的退化引起大脑中多巴胺的缺乏，认为其引起所述疾病的可观察到的症状。这些症状包括运动的缺乏和僵直、静止性震颤、运动迟缓、和平衡性差。

存在各种可用于帕金森病的治疗。最著名的是作为多巴胺前体的左旋多巴；但是用左旋多巴治疗会引起严重的副作用，尤其是长期使用。这种用左旋多巴长期治疗的并发症之一为出现临床状态下急剧波动，该情况下患者在几分钟至几小时的时间内在能动与不能动之间突然转换。该现象称作“开关效应”，“开”状态的特征在于提前正常运动行为的左旋多巴效应，而“关”状态的特征在于运动不能—能动性的突然丧失，例如，该情况下患者在步行时可能突然停止。大约半数的左旋多巴治疗患者将在治疗几年之后出现这种开关效应。

虽然已证实阿朴吗啡盐酸盐对治疗帕金森病患者的“关”发作是有效的，但通过皮下注射阿朴吗啡盐酸盐给药的常见且严重的副作用是在注射位点出现皮下结节，其会感染，需要治疗或外科手术介入。输注阿朴吗啡的大多数人出现结节，且每当输注针重新定位时会形成新的结节，其可能每天发生。这种结节会疼痛，限制了可用的输注位点并影响吸收。此外，不稳定组合物，例如，具有阿朴吗啡或其它制剂的沉淀的组合物，可能引起或加剧这种结节副作用。因此，需要新的稳定的阿朴吗啡制剂(formulations)，其可安全有效地给药于患者。

发明内容

该公开至少部分涉及如下发现：特定的有机酸，例如酸性氨基酸，形成稳定的阿朴吗啡盐，其适用于允许皮下给药而不产生不需要的副作用的组合物。

在一个方面中，本发明涉及一种稳定的液体或半固体药物组合物，特别是水性药物组合物，其包含阿朴吗啡、有机酸例如酸性氨基酸、和药学上可接受的载体，其中阿朴吗啡与有机酸的摩尔比为约1比约0.5-2.5，或约1比约0.5-1.5，例如1:1.2。

在另一个方面中，本发明涉及一种液体或半固体药物组合物，其包含(i)阿朴吗啡或其盐；和(ii)乳化剂或表面活性剂，或乳化剂和表面活性剂两者，其中所述组合物在25℃下在约3至约7.5范围内的pH下，或在大于4的pH下，实质上无固体沉淀达至少48小时。

在另一个方面中，本发明提供一种通过给药本文所公开的药物组合物来治疗患者的神经学的或运动疾病或障碍、或与其相关的病症的方法。在一个实施方案中，本发明的方法旨在治疗神经学的疾病或障碍(例如帕金森病)，其特征在于通过给药所公开的组合物来降低患者大脑中多巴胺的水平。

在一个具体的该方面中，本发明提供一种通过给药本文所公开的组合物来治疗患者的帕金森病的方法。

在另一个具体的该方面中，本发明提供一种治疗患者的运动不能的方法，包括给药本文所公开的组合物于患者，其中所述患者已用左旋多巴治疗。

在另一个方面中，本发明涉及如上定义的液体或半固体药物组合物，用于治疗神经学的或运动疾病或障碍、或与其相关的病症。

在另一个方面中，本发明涉及如上定义的液体或半固体药物组合物，用于神经学的或运动疾病或障碍、或与其相关的病症的治疗。

附图说明

图1示出用于评价阿朴吗啡制剂组合物对猪皮着色的影响的体系。输注泵设定为0.05ml/h(A)；使用22G蝴蝶型来输送制剂(B)；全厚猪皮(表皮和皮下组织)放置在含PBS的瓶子上部。所述猪皮直接与PBS接触。用石蜡膜覆盖猪皮和瓶子以尽可能地使体系避免接触空气(C)；用热PBS填充100ml瓶子至上部(D)；以0.05ml/h经由22G针皮下给药0.4ml的制剂(共8h)(E)；并将保温箱设定在37℃。温育样品达时长17h(F)。