[发明专利]一种乙酰天麻素衍生物制备方法及其抗肝癌活性应用

说明书

本专利申请公开了本发明公开了一种乙酰天麻素衍生物及其制备方法，所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：其中，R表示烷基或者醇类化合物，所述的制备方法是：先将顺丁烯二酸酐和呋喃在38℃以乙醚为溶剂经Diels‑Alder反应制得5‑烯去甲斑蝥素，接着是各种醇试剂对酸酐的取代反应，最后以4‑(二甲氨基)吡啶(DMAP)为催化剂，1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCi)为缩合剂，控制温度在0～55℃与乙酰天麻素进行缩合反应；本发明工艺简单、对设备和条件要求较低，原料易得、产率和纯度高，三废排放少，同时适合工业化生产。获得的乙酰天麻素衍生物具有抗肝癌肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种乙酰天麻素衍生物制备方法及其抗肝癌活性应用。

背景技术

随着人们对癌症发病机制的研究不断得到突破，靶向治疗已经成为治疗癌症的主要方向之一。但是对于某一特定的癌症，可能是由几个肿瘤基因片段或者作用路径在起作用，并且由于机体容易对单一药物产生耐药性，且进展期HCC的异质性非常高，所以设计合理的药物组合以降低单一药物的耐药性是非常有必要的。使得双靶点药物的协同作用成为新药发现的重要策略。天麻为兰科植物天麻(Gastrodia elata)的干燥块茎，是我国民间传统名贵药材，2015版《中国药典》介绍天麻具有息风止痉，平抑肝阳，祛风通络之功效。功能主治小儿惊风，癫痫抽搐，破伤风，头痛眩晕，手足不遂，肢体麻木，风湿痹痛。而天麻素(化学名为对-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷)是其主要活性成分，有较好的镇静和安眠作用，此外其还具有保肝，抗炎，镇痛，降血脂，抗惊厥，抗抑郁症，抗糖尿病，强精壮体，缓解脑梗死，改善记忆力和活血，保护神经等作用，近期高健美等[7]报道天麻素通过活化NF-kB细胞传导来刺激机体抗癌免疫应答和抑制移植的H22肝腹水肿瘤细胞的生长。Jin-Chul Heo等报道天麻素具有抗癌活性可能与GTP-Ras依赖性途径有关,由于存在多种药理作用并有提高机体免疫力作用，且作用温和目前已作为食品添加剂，通过增加其脂溶性或许会有意想不到的效果，另一方面由于抗肿瘤药存在多种副作用，与其连用或许可以尽可能的减少抗肿瘤药的毒副反应。

斑蝥素(cantharidin，C10H12O4)是从昆虫斑蝥体内提取的抗癌物质，对肝癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、食道癌、皮肤癌等有良好疗效，与临床上常用的抗肿瘤药物相比，斑蝥素有着独特的优点，研究表明斑蝥素和它的类似物不仅不抑制人体的免疫功能，并可提升人体内白细胞数量，其是一种在贵州民间广泛使用的抗肿瘤天然产物，属于抗肿瘤药物开发的热门先导化合物。研究表明，斑蝥素及其衍生物都是通过抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性，引起细胞周期阻滞，导致肿瘤细胞发生凋亡，达到抗肿瘤作用。但斑蝥素本身既具有治疗多种肿瘤的药理作用，又具有极强的毒副作用，临床上常与其他抗癌药物联合使用，因此如何将斑蝥素和乙酰天麻素设计成双靶点乙酰天麻素衍生物具有很强的实用价值。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种乙酰天麻素衍生物；第二目的在于提供所述乙酰天麻素衍生物的制备方法；第三目的在于提供乙酰天麻素衍生物具有抗肝癌肿瘤活性的应用研究。

目的一：一种乙酰天麻素衍生物，所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：

其中，R表示烷基或者醇类化合物。

进一步的，所述烷基为甲基、乙基或者苄基。

本发明的工作原理及有益效果：乙酰天麻素，分子式为C₂₁H₂₆O₁₁，分子量为454.4，化学结构式(III)如下：