[发明专利](S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺的制备

说明书

左乙拉西坦是一种具有独特的抗癫痫机制、较好的药动学特点、高效且安全的临床效果的新型抗癫痫药物。本申请旨在确立其合成过程中可能产生的杂质(S)‑N‑(1‑氨基‑1‑氧基丁烷‑2‑基)‑4‑羟基丁酰胺的制备方法，以确保左乙拉西坦终产品有关物质合格，从而高效率进行工业化生产。

技术领域

本申请属于药物化学领域。

背景技术

左乙拉西坦（Ⅱ）（Levetiracetam），化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，UCB制药公司开发的用于儿童癫痫的药物。FDA于 1999年12月正式批准左乙拉西坦可以作为16岁以上成人、儿童癫痫发作的辅助治疗药物，2005年6月又将适应症扩大到4岁以上儿童。由于其独特的抗癫痫机制、较好的药动学特点、高效且安全的临床效果成为最有前景的新型抗癫痫药物之一。(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺是左乙拉西坦合成过程中可能出现的一种杂质，为保障左乙拉西坦终产品有关物质合格，需要寻求一种制备(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺的方法。

发明内容

为保障左乙拉西坦终产品有关物质合格及工业化生产，需要制备出生产过程中可能出现的(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺以用来研究对左乙拉西坦终产品的质量控制。

通过努力研究，发明人发现：丁二酸二甲酯单酰氯化后对接还原，简单的操作以良好的纯化效率可得到(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺，由此完成本发明。

本发明涉及：

（1）丁二酸单甲酯，或丁二酸二乙酯；

（2）（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐，或该酸性盐的水合物；

（3）上述（2）中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其特征在于其是化合物（1）的制备中间体；

（4）一种制备化合物（1）的方法。

根据本发明，确定了一种制备(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺操作简单的方法。

根据本发明，确定了一种制备(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺纯化效率高的方法。

具体实施实例

以下通过具体的实施例对本发明进行说明，但本发明不受这些实施例的限制。

实施例1

将2.0 g丁二酸单甲酯和15ml 二氯甲烷溶于单口瓶中，搅拌下向其中滴加3.9 g草酰氯，滴加1~2滴N,N-二甲基甲酰胺，反应2h后减压浓缩反应液得到2.1g（收率91.3%）丁二酸单甲酯酰氯。

实施例2

将1.9g（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐和3.0g氢氧化钾及20ml二氯甲烷加入至单口瓶中，向其中缓慢滴加2.1g实施例1中得到的丁二酸单甲酯酰氯。开启搅拌，反应4h。用2mol/L盐酸将反应液pH调至4~5，萃取分液获得有机相，将有机相减压浓缩得到2.5g油状物（收率83.3%）。

实施例3

将实施例2中得到的2.5g油状物和30ml乙醇溶于单口瓶中，开启搅拌，在冰浴条件下缓慢分批加入0.87g硼氢化钠反应3h，用2mol/L盐酸将反应液pH调至4~5，加入30ml二氯甲烷萃取分液，将水相浓缩得到0.8g（收率36.4%）化合物(S)-N-(1-氨基-1-氧基丁烷-2-基)-4-羟基丁酰胺。

HPLC终产品检测纯度90.03%。LC-MS：189（M+1），211（M+Na），377（2 M+1）。

¹H-NMR(400M, MD₃OD)：δ(ppm) 4.25(1H，t，CH)，3.62(2H，t，CH₂), 2.37(2H，t，CH₂)，1.81(3H，m，CH₂)，1.72(1H，m，CH₂)，0.99(3H，t, CH₃)。