[发明专利]抗结核化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供抗结核化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明提供式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物、其药物组合物、制备方法及其在制备治疗结核病的药物中的用途。本发明的化合物作用位点为天冬氨酸半醛脱氢酶(ASD)，其具有新的作用机制，可用于研制新型抗耐药MTB抗结核药物，

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及抗结核化合物及其制备方法和用途。

背景技术

利福平(rifampin)、异烟肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)等抗结核药物的广泛应用，大大降低了结核病的死亡率。然而随着这些抗结核药物的长期使用以及不合理或不规范用药，出现了单药耐药(single drug resistance，SDR)、多药耐药(multidrugresistance，MDR)甚至广泛耐药(extensivedrug resistance，XDR)的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)。统计数据表明：新感染结核病的患者中3.7％是MDR-TB感染者，复治患者中MDR-TB携带率则高达20％，而MDR-TB患者中XDR-TB患者更是高达9.0％。耐药

MTB的不断产生与传播，降低了结核病的治愈率，而感染MDR和XDR MTB的结核病患者的死亡率更是大幅提升。由此可见耐药MTB的出现与蔓延使得结核病再次成为威胁人类健康的重大传染病，研制新型抗耐药MTB的药物迫在眉睫。

抗结核药物的研发已经成为全球的研究热点，但新型抗结核药物的研究进展极为缓慢，远远不能满足临床对耐药结核病的治疗需求，以至于临床专家发出了结核病将无药可治的呼吁。缺乏可用于药物开发的新靶标是阻碍抗结核药物研发进程的主要原因，靶标匮乏成为抗结核药物研发的瓶颈。目前用于抗结核药物研发的靶标仅有InhA、EmbAB、DNA回旋酶、RNA聚合酶等非常有限的几个，基于这些靶标开发的抗结核药物被广泛应用于结核病的临床治疗。由于靶标基因发生突变，对这些药物具有耐药性的菌株也不断涌现。Bedaquiline和Delamanid是近50年来研制成功的、仅有的2个抗结核药物，对敏感和耐药MTB均有很好的抑制效果，可有效治疗耐药MTB引起的结核病。它们的共同之处就是与传统抗结核药物的作用机制不同，其作用位点是全新的药物新靶标。

本领域亟需开发作用于新靶标的抗结核化合物。

发明内容

发明人利用自行建立的靶向天冬氨酸半醛脱氢酶(ASD)的抗结核药物筛选模型，筛选得到了具有明显抗结核活性的药物先导物IMB-XMA0038，其可作为全新骨架结构的抗结核药物先导物。基于以上发现，完成了本发明。

IMB-XMA0038的结构

在第一个方面，本发明提供式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

其中，

R₁为3-10元杂环基；

R₂选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、RCO-、RNHCO-、RCONH-、ROCO-、RCOO-、RSO₂-和RSO₂NH-；其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氨基的取代基取代；