[发明专利]一种帕立骨化醇中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种帕立骨化醇中间体的制备方法，包含下列步骤：1)将莽草酸酯化后，2)选择性保护3,5位羟基；3)4位羟基用与N,N'‑硫羰基保护；4)脱除硫代羰基酯；5)将双键环氧化；6)还原；7)氧化，最终得到一种帕立骨化醇中间体。本发明原料选择为廉价易得，所有手性中心均由原料引入，反应不涉及任何手性中心，产物质量易控制，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种帕立骨化醇中间体的制备方法。

背景技术

维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。美国科学家一项为期40年的研究发现，每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，这部分维生素D占身体维生素D供给的90％。

近几年来，越来越多的证据表明，缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。

帕立骨化醇(Paricalcitol，化学名：19-去甲(nor)-1α，3β，25-三羟基-9，10-secoergosta-5(Z)，7(Z)，22(E)-三烯；同义词19-去甲-1α,25-二羟基维生素D2，)为活性维生素D治疗药物，可用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)，对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物，通过便利的口服途径给药降低甲状旁腺激素(PTH)水平，同时对血钙及血磷水平具有最小影响，而PTH降低是SHPT治疗疗效的一个关键性指标。帕立骨化醇的结构式见式1：

现有技术中合成帕立骨化醇主要有以下两种方法：

方法1由WO2008053961，JP053392300报道，以甾体化合物光甾醇为起始原料，合成反应超过十七步。其中，连接侧链时用到的Julia偶联烯化收率低，用到Na-Hg很不环保；在对环外双键进行转化时用的几步反应，选择性不好，如双羟基化反应可能会氧化侧链的双键，该路线不适合工业化的大量生产。

方法2由US5281731，US5086191报道，采用了汇聚的策略，先将两个片段分别合成，然后再进行连片得到维生素D结构的化合物，脱保护得到帕立骨化醇，该路线由于采用了汇聚法，降低了合成风险，有利于最终产品的质量控制，因此在帕立骨化醇的大量工业制备上较方法1有较大的优势。但该路线也存在着成本方面的缺陷，六元环片段化合物X来自天然的奎尼酸，该化合物虽可由天然产物提取得到，但由于产量低，价格昂贵,约1.3万人民币每千克，由此使化合物II制备的初始成本很高。

综上所述，目前已报道的帕立骨化醇的关键中间体X的合成路线中均存在着制约工业化放大生产的因素。因此，要实现帕立骨化醇的大量生产必须要寻找一条安全可行的合成路线。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种安全廉价的帕立骨化醇关键中间体制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：

一种帕立骨化醇中间体的制备方法，包含下列步骤：

1)莽草酸在乙酰氯存在下，和烷基醇R₁OH反应，制得莽草酸酯IV，

2)化合物IV在有机溶剂中，相转移催化剂和催化剂作用下，碱性条件下，和氯硅烷试剂R₂Cl反应，制得化合物V，