[发明专利]一种帕立骨化醇中间体的制备方法

权利要求书

1.一种帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：

1)莽草酸在乙酰氯存在下，和烷基醇R₁OH反应，制得莽草酸酯IV，

2)化合物IV在有机溶剂中，相转移催化剂和催化剂作用下，碱性条件下，和氯硅烷试剂R₂Cl反应，制得化合物V，

3)化合物V在有机溶剂中，在缩合剂作用下，与N,N'-硫羰基二咪唑反应制得化合物VI，

4)化合物VI脱除硫代羰基酯得化合物VII，

5)化合物VII在有机溶剂中，助氧化剂作用下，与乙酰丙酮氧钒反应，制得化合物VIII，

6)化合物VIII在有机溶剂中，还原剂作用下，被还原制得化合物IX，

7)将化合物IX溶于有机溶剂中，加入高碘酸钠的水溶液，反应制得化合物X，

其中R₁为甲基或者乙基或者异丙基，R₂为硅醚类保护基。

2.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述烷基醇R₁OH选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，所述莽草酸在烷基醇R₁OH中的浓度为0.1～0.02g/mL，所述莽草酸和乙酰氯的摩尔比1:1～1:1.2。

3.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂选自乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种；所述碱选自三乙胺，三正丁胺或者DBU中的一种或多种；所述相转移催化剂选自四甲基溴化胺、四丁基溴化胺或苄基三乙基溴化胺；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述氯硅烷试剂R₂Cl选自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或者三乙基氯硅烷。

4.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述化合物IV、碱、相转移催化剂、催化剂和氯硅烷试剂的摩尔比为1:0.1:0.1:3至1:0.3:0.3:5。

5.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或乙腈中的一种或多种；所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶或者吡啶。

6.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述化合物V，缩合剂和N,N'-硫羰基二咪唑的摩尔比为1:0.5:1.2至1:1:3。

7.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述脱除包括以下步骤：将化合物VI和磷酸二氢钾溶于有机溶剂中，加热至回流条件下，滴加AIBN和三乙胺在所述有机溶剂中的溶液，反应至化合物VI反应完全；所述有机溶剂选自乙二醇单甲醚或者乙二醇二甲醚，或两种溶剂的混合；所述化合物VI、磷酸二氢钾、AIBN和三乙胺的摩尔比为1:3:0.1:1至1:7:0.3:1.5。

8.如权利要求1所述一种帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所述助氧化剂为过氧化叔丁醇或者双氧水；所述有机溶剂为二氯甲烷或者氯仿；化合物VII、助氧化剂和乙酰丙酮氧钒的摩尔比为1:2:0.03至1:3:0.05，化合物VII的浓度为0.2～0.25mol/L。

9.如权利要求1所述一种帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤6)中，所述还原剂为氢化铝锂，所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中一种或多种，所述化合物VIII和还原剂的摩尔比为1:4至1:8，化合物VIII的浓度为0.1～0.15mol/L。

10.如权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤7)中，所述有机溶剂为THF或者二氧六环，所述化合物IX和高碘酸钠的摩尔比为1:3至1:6,化合物IX的浓度为0.1～0.2mol/L。