[发明专利]一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法

说明书

本发明涉及一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法；阿奇霉素结晶产品为白色晶体，产品形貌为一端有尖头的菱柱状，堆密度较好，达到0.58g/mL以上；流动性好，休止角可以小于36°；方法是将阿奇霉素粗品和丙酮溶剂加入到带搅拌的结晶器中加热溶解后，加入水达到过饱和后加入阿奇霉素晶种养晶，再滴加水让晶体生长，水滴加完后，过滤晶体，干燥后得到阿奇霉素晶体产品。本方法采用恒温溶析法，工艺流程简单，通过控制晶种和晶体的生长得到毫米级大粒度阿奇霉素产品，产品粒度大、没有破碎、纯度高、堆密度高、流动性好，容易实现工业化生产。

技术领域

本发明属于化学工程医药技术领域，具体涉及一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法

背景技术

阿奇霉素(9-脱氧-9α-氮杂-9α-甲基-9α-红霉素A)是第三代大环内酯类抗生素。化学结构式为：

阿奇霉素通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、衣原体、支原体等均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强，组织渗透性强、疗效显著、安全性及受耐性好。美国专利US4517359和US4474768描述了阿奇霉素。

人体药动学表明，阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。阿奇霉素主要有片剂和注射剂，考虑用药方便性，片剂的适用性更好。而片剂对产品的粒度，堆密度和流动性的要求较高，阿奇霉素产品的这些粉体性能受精制和结晶方法影响很大。目前，国内外的报道主要关注在阿奇霉素的纯化精制方法，US0082527报道的用甲醇或丙酮和水的纯化精制方法；CN1304407C报道了吸附洗脱减压蒸馏和溶析的精制方法纯化阿奇霉素；CN104262429报道了通过萃取和酸碱中和反应纯化阿奇霉素；CN105001283B报道了通过乙醇和水结晶后再用丙酮和水重结晶的精制纯化阿奇霉素的方法；CN101418026B报道了一种晶型和粒度可控的结晶工艺，通过溶剂和酸碱反应速度，制备粒度范围在20～180微米的阿奇霉素产品。总结发现洗脱蒸发或者萃取酸碱中和反应的精制方法过程繁琐，难以实现工业化。而且这些方法都是针对阿奇霉素产品的纯度，并没有关注产品的粒度、形貌和聚结情况，目前市售的阿奇霉素原料基本上都是聚结体，产品堆密度小，流动性不好，堆密度在0.42g/mL～0.54g/mL，表征流动性的休止角一般大于42°。所以迫切需要我们开发和优化工艺得到堆密度较高，流动性较好的阿奇霉素产品。

目前工业上生产得到的阿奇霉素产品如图1所示，容易是聚结体，而且破碎很严重，粒度大小在30～200微米，粒度太小容易造成结块和聚结现象，聚结会导致溶剂保藏，纯度低；而且聚结和破碎会影响颗粒的流动性和堆密度，产品的流动性不好，堆密度也低。针对这些问题，需要开发一种工艺，使得产品粒度较大，不聚结，流动性和堆密度较高。

发明内容

为解决上述技术之不足，本发明的目的是提供一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法，所制备的阿奇霉素结晶产品为白色晶体，产品形貌为一端有尖头的菱柱状，晶体不聚结为单一分散的毫米级大粒度颗粒；产品纯度高可以达到99.8％；没有破碎现象；堆密度较好，可以达到0.58g/mL以上；流动性好，休止角可以小于36°；非常容易过滤和干燥；采用溶析结晶方法，结晶工艺简单，收率高，产品纯度高。

一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法，其特征在于：

将阿奇霉素粗品用丙酮加热溶解，加水达到过饱和，出晶前加入晶种后养晶，再继续滴加水溶析，晶体进一步生长成毫米级，经过滤干燥得到亮白色不聚结的毫米级阿奇霉素产品。

本发明的技术方案如下：

一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法，将阿奇霉素粗品和丙酮溶剂加入到带搅拌的结晶器中加热溶解后，加入水达到过饱和后加入阿奇霉素晶种养晶，再滴加水让晶体生长，水滴加完后，过滤晶体，干燥后得到阿奇霉素晶体产品。