[发明专利]一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法

说明书

本发明涉及一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，将的阿奇霉素和酯类有机溶剂加热40～90℃溶解后，以30～60℃/h的降温速度快速降温达到饱和，出晶前加入阿奇霉素晶种，养晶，然后以5℃/h～25℃/h降温速度缓慢降温到结晶终点温度，过滤悬浮液，干燥后得到阿奇霉素晶体产品。制备的产品的流动性和堆密度明显优于目前工业生产中采用的丙酮溶解通过加水溶析得到的产品的流动性和堆密度。产品堆密度高达到0.59g/mL～0.65g/mL；产品流动性比较好，休止角可以小于34°；产品纯度高达到99.6％。而且本发明的结晶方法是单一溶剂的常规冷却结晶，工艺简单，容易实现工业化生产。

技术领域

本发明属于化学工程医药技术领域，具体涉及一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法

背景技术

阿奇霉素(9-脱氧-9α-氮杂-9α-甲基-9α-红霉素A)是第三代大环内酯类抗生素。化学结构式为：

阿奇霉素通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、衣原体、支原体等均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强，组织渗透性强、疗效显著、安全性及受耐性好。美国专利US4517359和US4474768描述和保护了阿奇霉素。

人体药动学表明，阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。阿奇霉素主要有片剂和注射剂，考虑用药方便性，片剂的适用性更好。而片剂对产品的粒度，堆密度和流动性的要求较高，阿奇霉素产品的这些粉体性能受精制和结晶方法影响很大。阿奇霉素的精制结晶方法国内外报道较少，US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制；CN1304407C报道了吸附洗脱减压蒸馏和溶析的精制方法纯化阿奇霉素；CN104262429报道了通过萃取和酸碱中和反应纯化阿奇霉素；CN105001283B报道了通过乙醇和水结晶后再用丙酮和水重结晶的精制阿奇霉素的方法。这些精制方法要么是通过高温溶解后加反溶剂溶析，要么是洗脱蒸发或者萃取酸碱中和反应，都是经过了多步繁琐的工艺过程，而且用了多种溶剂，最终需要反应物的分离和混合溶剂的回收，这将会导致回收装置、能源消耗和生产成本的增加，而且非常不利于绿色环保。

虽然这些精制方法可以纯化阿奇霉素，通过实验室重复这些精制方法发现产品在显微镜下观察聚结非常严重，基本上没有单个的晶体，都是聚结体；产品粉体的流动性非常不好，休止角大于40°；产品的堆密度很差，堆密度小于0.55g/mL。这些可能会导致后续出现与辅料混不均匀，不利于压片工艺。产品严重聚结导致溶剂包藏，不利于过滤和干燥。目前工业上阿奇霉素的制备精制工艺是通过丙酮溶解然后加水溶析得到阿奇霉素。这种方法制得的产品由于存在很严重的聚结现象，导致堆密小，流动性不好，堆密度在0.42g/mL～0.54g/mL，表征流动性的休止角一般大于42°。

为了控制和提高阿奇霉素的产品质量，开发一种工艺简单，只用单一溶剂就能制备流动性好，堆密度高和不聚结的阿奇霉素产品的结晶方法是具有非常重大的意义。

发明内容

为解决上述技术之不足，本发明的目的是提供一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，所制备的阿奇霉素结晶产品为白色晶体，纯度高，产品形貌为一端有尖头的菱柱状，晶体不聚结为单一分散的颗粒；采用单一溶剂的冷却结晶方法，避免了多种溶剂的混合与分离，结晶工艺简单，是一种降低生产成本与提高产品质量的结晶精制方法。由于产品颗粒单一分散，粒度大小分布均匀，非常容易过滤，过滤后产品分散，固体表面吸附和残留的溶剂很少，很容易干燥，干燥后的产品流动性非常好，很容易与辅料混合均匀。

本发明的技术方案如下：

一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，将阿奇霉素和酯类有机溶剂加热溶解后，以30～60℃/h的降温速度快速降温达到饱和，出晶前加入阿奇霉素晶种，养晶，然后再以5℃/h～25℃/h降温速度缓慢降温到结晶终点温度，过滤悬浮液，干燥后得到阿奇霉素晶体产品。