[发明专利]1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.1,3-二取代吡唑类衍生物，其药学上可接受的盐，其特征在于，是下列化合物之一：

J5：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺、

J10：N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺、

J13：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺、

J14：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。

2.如权利要求1所述的1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法，以取代苯胺1为起始原料，与氯乙酰氯缩合得中间体2；以取代苯甲醛3为另一起始原料，经羟醛缩合、环合得吡唑中间体5，与中间体2经取代得目标化合物J；

合成路线如下：

其中，

J5:R₁＝4-CN,R₂＝3-F；J10:R₁＝4-F,R₂＝3-Cl-2-F；J13:R₁＝4-CN,R₂＝4-F；J14:R₁＝4-CN,R₂＝3-CF₃；

试剂与反应条件：(a)氯乙酰氯/三乙胺/二氯甲烷，20～30℃，1～2小时；(b)吗啉三氟乙酸盐/丙酮，80～90℃，60～80小时；(c)对甲苯磺酰肼/氢氧化钠/乙腈，45～55℃，10～15小时；(d)氢化钠/N,N-二甲基甲酰胺，20～30℃，10～15小时。

3.如权利要求2所述的1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法，具体步骤如下：

(1)以取代苯胺1为起始原料，加入二氯甲烷、三乙胺，冰水浴下逐滴加入氯乙酰氯，20～30℃反应1～2小时，反应液蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，水洗三次，蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶得中间体2，所述取代苯胺1、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)；

当反应物1为3-氟苯胺时，得目标中间体2a：2-氯-N-(3-氟苯基)-乙酰胺；

当反应物1为4-氟苯胺时，得目标中间体2b：2-氯-N-(4-氟苯基)-乙酰胺；

当反应物1为3-三氟甲基苯胺时，得目标中间体2c：2-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺；

当反应物1为2-氟-3-氯苯胺时，得目标中间体2d：2-氯-N-(2-氟-3-氯苯基)-乙酰胺；

(2)将取代苯甲醛3和吗啉三氟乙酸盐用丙酮溶解，加热至80～90℃反应60～80小时，反应液冷却至室温，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，水洗三次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得中间体4，所述取代苯甲醛3与吗啉三氟乙酸盐的摩尔比为5：(1～1.5)；

当反应物3为4-氰基苯甲醛时，得目标中间体4a：4-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈；

当反应物3为4-氟苯甲醛时，得目标中间体4b：4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮；

(3)将中间体4和对甲苯磺酰肼加入到乙腈中，45～55℃反应3～4小时后，加入氢氧化钠固体，反应10～15小时，反应液冷却后加入乙酸乙酯，水洗3次，减压蒸除溶剂，残留物柱层析得中间体5，所述中间体4、对甲苯磺酰肼及氢氧化钠的摩尔比为1:(1.1～1.3):(1.5～2)；

当中间体4为4a时，得目标中间体5a：3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑；

当中间体4为4b时，得目标中间体5b：3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑；

(4)将中间体5溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，投入氢化钠，室温搅拌0.5～1小时，加入中间体2，20～30℃反应10～15小时后，将反应液倾入水中，析出固体，过滤，柱层析纯化得目标产物I，所述中间体4、中间体2及氢化钠的摩尔比为1:(1～1.2):(3～4)；

当反应物为2a，5a时，得目标产物J5：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；

当反应物为2b，5a时，得目标产物J13：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺；

当反应物为2c，5a时，得目标产物J14：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；

当反应物为2d，5b时，得目标产物J10：N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。