[发明专利]氟维司群侧链中间体合成方法

说明书

本发明涉及一种氟维司群侧链中间体的制备方法，具体是五氟戊醇与负载在分子筛上的对甲苯磺酸反应制得五氟戊醇对甲苯磺酸酯，五氟戊醇对甲苯磺酸酯在乙醇中与硫脲反应制得4,4,5,5,5‑五氟戊基异硫脲甲磺酸盐。本发明避免了使用酰氯，优化了生产工艺，提高了反应收率，减少了环境污染。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氟维司群侧链中间体的合成方法。

背景技术

氟维司群，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S，化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，结构式如下：

氟维司群的结构可以分为雌二醇和7α-烷基基团两部分，其制备方法目前可总结成两个大方向：一是以价格较贵的脱氢诺龙醋酸酯为母核进行一系列的反应得到氟维司群；二是以雌二醇作为起始原料的衍生物为母核来制备氟维司群。合成的难点和重点在于如何在母核结构连接7α-烷基基团，即：9-溴壬基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫醚的合成。

7α-烷基基团由九碳脂肪链和五碳脂肪链两部分组成，其合成方法主要有两种，一是由甾体先接九碳链，再与五碳链相连；二则是九碳链与五碳链相接后再与甾体母盒反应。这两个方向都必须用到价格较高的4，4，5，5，5-五氟戊醇。

专利WO2006015081描述了氟维司群的制备，该工艺以诺龙为原料，通过乙酰化反应、NBS溴化反应、LiBr/Li₂CO₃消除反应、格氏试剂加成反应、LiBr/CuBr₂芳构化反应、水解反应、NaIO₄氧化反应实现氟维司群的制备。该方法的关键是需要提前制备好硫醚溴化物C₂F₅(CH₂)₃S(CH₂)₉Br用于格氏试剂加成反应。该工艺的合成路线如下：

专利US4659516提供的合成方法同样采用诺龙作为起始物料，通过Br(CH₂)₈CH₂OTBDMS的格氏试剂加成反应后，再进行芳构化反应、硫脲盐的取代反应、氧化反应实现氟维司群的制备。该方法的关键在于需要提前制备用于格氏加成反应的Br(CH₂)₈CH₂OTBDMS和用于硫脲取代反应的C₂F₅(CH₂)₃SCH(＝NH₂⁺)NH₂·OMs^－。该工艺的合成路线如下：

专利WO2005077968则是以雌二醇为反应起始原料完成了氟维司群的制备。该工艺首先在对甲苯磺酸催化下将雌二醇和3，4-二氢吡喃反应，产物随后在硼酸三甲酯/H₂O₂作用下使甾体6位产生醇羟基,然后用氯铬酸吡啶盐氧化生成酮羰基化合物。然后酮羰基化合物以叔丁醇钾做碱和C₂F₅(CH2)₃S(CH₂)₉Br发生亲核取代反应,产物进一步在BF₃.Et₂O/Et₃SiH作用下将6位羰基脱除，使用K₂CO₃水解脱除吡喃保护基，最后氧化硫醚为亚砜即完成氟维司群的制备。该工艺的合成路线如下：