[发明专利]一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一类新颖的5‑肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与作为杀虫、杀螨、杀线虫剂的应用。所述化合物的结构式如式Ⅰ、式II或式III所示。本发明对阿维菌素生产过程中的副产物B2a进行了结构优化，设计合成了一系列结构全新的5‑肟酯B2a系列化合物，并对该类化合物进行了广泛的杀虫活性测定，发现药效很好的化合物。反应路线简单，产物具有良好的杀虫活性。大多数化合物的生物活性率超过对照药剂阿维菌素，生物活性显著提高，因此本发明所述化合物具有很高的农药研究价值。

技术领域

本发明涉及一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与作为杀虫、杀螨、杀线虫剂的应用。

背景技术

阿维菌素是由灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵得到的一组十六元大环内酯类化合物，由结构相近的8个同系物组成(A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b)。阿维菌素具有很好的杀虫、杀螨和抗寄生虫活性，对哺乳动物安全，其作用机理为激发神经未梢释放γ-氨基丁酸(GA-BA)和调控谷氨酸门控氯离子通道，促使GABA门控的氯离子通道和谷氨酸门控氯离子通道开放，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，使昆虫麻痹死亡。

我国是阿维菌素生产大国，发酵过程中，B1(B1a+B1b)和B2(B2a+B2b)是两个最主要的产物。由于对绝大多数防治靶标，B1的活性远远高于B2的活性，长期以来市场上商品化阿维菌素原药特指B1(B1a≥96％，B1b≤4％)结构。而在阿维菌素生产中占总量三分之一以上的B2(B2a≥95％,B2b≤5％)因其应用价值不高，在国内长期作为B1的辅料以“油膏”的形式推向市场，造成对环境的污染与资源的严重浪费。随着我国农业部对油膏的禁用，寻找B2在农业病害中的应用价值，降低资源浪费成为我国农药行业面临的重要课题。我国主要阿维菌素发酵企业之一，石家庄市兴柏生物工程有限公司发现B2a对玉米食根(甲)虫的活性为B1a的3倍，从而开启B2在防治地下害虫中的应用(专利申请号201210547804.4)。

基于天然产物结构的衍生优化是新农药创制的重要途径之一，阿维菌素B1基础上糖环修饰获得的甲维盐对甜菜夜蛾杀虫活性比B1提高1000倍则是其成功的例证。而B2的结构衍生在国内外还是空白，由于B2的药效有限，在发酵产物中含量比重高，对其进行结构优化，具有极高的研究价值。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种5-肟酯B2a结构的系列化合物CAU-AVM及其制备方法。

本发明所提供的化合物CAU-AVM的结构式如式Ⅰ、式II或式III所示:

上述式Ⅰ和式II中，R₁，R₂可独立地选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种；

上述式III中，R₃可选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基和2-氯-3-吡啶基中的一种。

上述化合物CAU-AVM的药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。

上述式Ⅰ所示的化合物CAU-AVM是按照包括下述步骤的方法制备得到的：

1)先将B2a(式IV所示化合物)与AllocCl进行酯化反应，反应完毕后，纯化，再