[发明专利]核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体的，本发明涉及一种核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法。本发明还涉及包含核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型和至少一种药学可接受载体的药物组合物及其所述药物组合物的用途。

背景技术

NUC-1031是吉西他滨前药，由NuCana BioMed公司开发，目前处于临床III期，用于治疗晚期实体瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌症。NUC-1031的CAS为840506-29-8，具有如下式所示的结构：

化合物I是NUC-1031手性P为S差向异构体，其CAS为1562406-27-2，具有如下结构：

WO2014076490A1公开了以下制备NUC-1031的方法，

将3’-Boc保护的吉西他滨(100mg)与2mol当量的苯基(苄基-L丙氨酸)氯代磷酸酯(150mg)反应，并以0.5mol当量的三(乙酰丙酮)铁(III)(56mg)作为催化剂，1.5mol当量的DIPEA(55μL)作为碱，10mlTHF作为反应溶剂，氮气保护下，室温反应24小时，收率45％，其中异构体R_p:S_p＝3:1。

题目为Application of ProTide Technology to Gemcitabine:A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent(NUC-1031)in Clinical Development(Journal of Medicinal Chemistry，Volume 57，Issue 4，Pages 1531-1542)的文献报道了下式化合物5f以二氯甲烷为溶剂，在TFA存在下脱去羟基保护，最后通过硅胶柱纯化制备NUC-1031的方法，收率70％，其中异构体的含量分别为48％，52％。

目前关于化合物I的晶型研究比较少，仅WO2016055769公开了NUC1031手性P的两种非对映异构体的分离方法以及S-差向异构体的一种晶型。

本发明人通过大量研究工作发现，化合物I与NUC-1031相比，对BxPC-3、MIA Paca-2和OVCAR-3肿瘤细胞均表现出相对较强的细胞毒性作用，IC₅₀值约在0.01nM～0.05nM之间；其在体外对肿瘤细胞增殖活性抑制作用约为NUC-1031手性P为R构型的化合物的10倍；药代动力学评价结果显示，化合物I在瘤组织活性代谢产物dFdCTP浓度显著高于NUC-1031手性P为R构型的化合物。因而在制备有效治疗剂量的剂型存在很大困难，并且工业扩大生产成本非常高。并且，研究发现NUC-1031极具亲脂性，因而难溶于水(溶解性计算值＜0.1mg/mL)，并且其离子部分估算出来的pKas的pH范围不适合胃肠道外给药，而研究发现S-差向异构体(化合物I)在多种极性有机溶剂和水的混合溶液中溶解性好，适合制备制剂。研究开发出具有稳定晶型的化合物I，以满足制剂需求和临床需求，具有非常重要的意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种式I所示化合物的晶型A。

本发明第二方面提供了晶型A在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

本发明第三方面提供了药物组合物，其包本发明所述的晶型A以及至少一种可药用的赋形剂。

本发明第四方面提供了一种式I所示化合物的晶型A的制备方法。

首先，发明提供了一种结构如式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2，

优选，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2。

更进一步的优选，所述晶型A，其具有的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1、图3、图4、或图5所示。

本发明另一方面还提供了具有晶型A的化合物I在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。所述的癌症包括但不限于胰腺癌、晚期实体瘤、卵巢肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、间皮瘤、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸癌、淋巴瘤或头颈部癌。