[发明专利]核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法

权利要求书

1.一种结构如式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2，

2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2。

3.根据权利要求1所述的式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1、图3、图4或图5所示。

4.根据权利要求1～3任一项所述的晶型A在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

5.药物组合物，其包含根据权利要求1～3任一项所述的晶型A以及至少一种可药用的赋形剂。

6.一种权利要求1～3任一项所述的式I所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1)将如式I所示的化合物加入到第一有机溶剂中，得到混合物I；

(2)向混合物I中加入第二种有机溶剂，过滤，得到滤液II；

(3)将溶液II搅拌析出晶体，然后过滤，将得到的滤饼干燥，得到晶型A。

7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯，及其混合溶液。

8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述第二种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，及其混合溶液。

9.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂选自乙酸乙酯，第二种有机溶剂选自甲醇。

10.根据权利要求6所述方法，其特征在于，第一种溶剂与第二种溶剂的用量比为6:1～15:1(v/v)。

11.根据权利要求7～10任一项所述方法，第一种溶剂与第二种溶剂的用量比为8:1～12:1(v/v)。

12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:5～1:40(w/v)，优选式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:10-1:30(w/v)，更优选式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:15-1:25(w/v)。

13.根据权利要求6所述方法，其特征在于，先将混合物I搅拌加热至20℃～80℃，然后再加入第二种有机溶剂，固体溶清后热过滤，得到滤液II，将滤液II冷却至室温，搅拌析晶，然后过滤，用第一种有机溶剂洗涤滤饼并干燥，得到晶型A。

14.根据权利要求6所述方法，其特征在于，向反应瓶加入乙酸乙酯、式I所示化合物，搅拌升温至60±2℃，加入甲醇，固体溶清后热过滤；滤液缓慢冷却至25±2℃，搅拌析晶2～24小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥，得到晶型A，其中式I所示化合物的重量与乙酸乙酯和甲醇总量比为1:15～25(w/v)，并且乙酸乙酯与甲醇的用量比为8～12:1(v/v)。