[发明专利]一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法，所述盐酸氨溴索注射液每支含有：盐酸氨溴索15mg，抗坏血酸2‑4mg，磷酸氢二钠7‑10mg，氯化钠15‑30mg，谷胱甘肽1.5‑3mg，焦亚硫酸钠0.5‑0.8mg，注射用水加至2ml。本发明采用抗坏血酸和磷酸氢二钠作为pH缓冲对，而抗坏血酸本身就是抗氧化剂，同时添加谷胱甘肽和焦亚硫酸钠两种抗氧化剂防止抗坏血酸氧化，使得盐酸氨溴索受到双重保护，保证盐酸氨溴索注射液在整个生产过程中均处于无氧环境中，稳定性得到显著提高，并且本发明不需要充氮气保护，节约成本，降低染菌风险，避免产品注射时，溶解在注射液中的氮气进入血液。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、囊性肺纤维化(CF)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，引起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。

盐酸氨溴索，化学名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57，是一种黏痰溶解药，除祛痰效果明显优于其前体药物溴已新外，还具有多种生物效应，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物质，使其发挥保护作用，很好地用于呼吸系统疾病的治疗和预防。近年来，大量研究进一步拓展了氨溴索的临床治疗领域，主要集中在对呼吸系统的保护作用—与减少炎性介质的释放、抗氧化作用、促进肺泡和咽鼓管表面活性物质的合成、对呼吸道平滑肌的作用、影响气道壁离子转动和电位差、与其他药物的协同作用等方面有关，尤其是与抗生素联用，可提高联用抗生素在肺部浓度，提高抗菌疗效。

盐酸氨溴索的适应人群广，尤其对于幼儿、老人、孕妇，并没有特殊的用药禁忌。在多年的临床运用中，常见副作用表现为恶心、腹泻、胃肠功能紊乱，但症状都很轻微，并且停药后反应立即消失，重复使用无药物蓄积，可长期使用。

对于盐酸氨溴索的研究，国内外多集中于制剂剂型研究及临床新适应症的开发，国内已上市的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、口服溶液、口腔崩解片、注射液、分散片、咀嚼片、粉针剂、缓释胶囊、泡腾片、缓释片、缓释小丸、葡萄糖大容量注射液。

盐酸氨溴索各种口服制剂适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难。盐酸氨溴索口服制剂与注射剂相比，其适应症范围小，无法满足临床急重病症患者用药以及不适合口服给药患者的治疗，因此盐酸氨溴索注射剂较其口服剂型临床应用范围更广，需求量更大。

勃林格殷格翰公司的盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)其在2006年10月27日核准的药品说明书中记载“成分：盐酸氨溴索、一水柠檬酸、二水磷酸氢二钠、氯化钠、注射用水、氮气，有效期为60个月，不能与pH大于6.3的溶液混合，因为pH增加会导致产品产生氨溴索游离碱沉淀”。由此可知原研产品使用时存在药液pH限制，同时原研产品采用氮气保护产品稳定，生产时所充氮气需要经过过滤除菌，增加了设备投入，在生产时会增加染菌风险，同时产品注射时溶解在药液中的氮气会进入血液，影响血液含氧量，人体内血液含氮气量升高时会引起焦燥不安、精神兴奋，因此存在引起不良反应的威胁。