[发明专利]一种含有单硝酸异山梨酯的缓释透皮贴剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物外用缓释透皮制剂，尤其涉及一种含有单硝酸异山梨酯的缓释透皮制剂及其应用。

背景技术

单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。与其他有机硝酸酯一样，单硝酸异山梨酯释放出一氧化氮，一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶，使cGMP增多，激活cGMP依赖性蛋白激酶，改变平滑肌细胞中各种蛋白的环磷化作用，从而松弛血管平滑肌。单硝酸异山梨酯通过松弛血管平滑肌使血管扩张，可扩张外周动脉和静脉。通过扩张静脉使静脉容量增加，减少回心血量，从而降低心室舒张末压力和体积(前负荷)。通过扩张动脉和小动脉降低系统血管阻力(后负荷)，心肌作功减少；心脏前后负荷的降低，从而减少心肌耗氧量。而且，当因动脉硬化部分阻塞冠状动脉时，单硝酸异山梨酯可选择性扩张大冠状动脉，能促进心肌血流的重新分布，使冠脉灌注量增加，硝酸酯类还能扩张冠脉狭窄部位，以及缓解冠脉痉挛。单硝酸异山梨酯通过上述作用抗心肌缺血作用。对大鼠和小鼠的急性毒性研究表明，口服LD50约为2000-2500mg/kg，对鼠和狗分别进行了78周和52周的长期毒性研究，首次毒性反应分别发生在剂量405mg/kg和90mg/kg。对两代小鼠进行了生殖力研究，对小鼠和兔进行了致畸性研究，在母体致毒剂量下，未发现单硝酸异山梨酯有致畸作用。对单硝酸异山梨酯的体外、体内的诱变性研究表明，所有诱变性实验均为阴性。不管是小鼠和兔的长期毒性实验，还是对小鼠125周(雄性)，和138周(雌性)的致癌性研究均未发现致癌作用，表明单硝酸异山梨酯对人类的无致癌作用。

单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，也适用于心肌梗死后的治疗。

现有国内外上市的单硝酸异山梨酯制剂均为口服片剂、注射制剂。据文献报道，单硝酸异山梨酯口服吸收迅速，服药后1小时血药浓度达峰值，单次服用本品20mg片剂的Cmax为360μg/L，食物对本品的吸收没有影响，无肝脏首过效应，生物利用度可达90-100％，半衰期为4～5小时，血浆蛋白结合率低(＜4％)。单硝酸异山梨酯在肝脏几乎完全被代谢，脱硝后几乎全部以代谢产物异山梨醇(大约为37％)和右旋山梨醇(大约7％)的形式经肾由尿排出体外，此外25％以葡萄糖醛酸结合物形式排出，只有约2％的药物以原形排出，粪便中排出＜1％，其代谢产物都无扩血管作用。肝病患者不出现蓄积现象。有证据表明，健康受试者和患慢性稳定性心绞痛患者的血液特性相似。单硝酸异山梨酯可经透析清除。

一般口服用药，存在着血药浓度不稳，服药的个体不同，同样剂量而效果不同，且单硝酸异山梨酯半衰期短，一日需服药2～3次，导致口服制剂的依从性(顺从性)差，特别对于特殊患者很难做到按时服药，更限制了单硝酸异山梨酯的治疗应用。因而迫切希望开发新剂型的替代性药物。中国专利公开了以下贴剂：