[发明专利]一种环保型正交保护的二氨基二酸类化合物、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种环保型正交保护的二氨基二酸类化合物、其制备方法及其应用，其中环保型正交保护的二氨基二酸类化合物的结构式为：本发明二氨基二酸用于多肽合成时，高丝氨酸残基端保护基可在1‑3％的肼和15‑25％哌啶中较为绿色、温和脱除。蛋白质多肽研究需要较为苛刻的生物条件，本发明的脱除条件避免前人工作中保护基脱除时所用钯试剂对多肽造成的污染。

一、技术领域

本发明涉及一种环保型正交保护的二氨基二酸类化合物、其制备方法及其应用。

二、背景技术

二硫键广泛存在于折叠的蛋白质结构中，能促进蛋白质的三级结构的稳定。但是一些具有潜在药用和科研研究价值的蛋白质因其天然二硫键容易在还原性化学条件和生理环境下断裂，从而影响蛋白质的结构和生理功能。目前用二氨基二酸骨架替换二硫键来解决这类问题是一个行之有效的策略。二氨基二酸模拟二硫键不仅能提高多肽药物的抗降解性而且能在一定程度增强生理活性。在多肽中嵌入二硫键骨架类似物时，需要对二氨基二酸两端进行正交保护，以适应Fmoc法合成多肽的化学条件。

正交保护的二氨基二酸类化合物有多种，目前已经报道的二氨基二酸的种类及其应用有：

文献(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,9558–9562)首次报道将二氨基二酸作为替换二硫键的骨架嵌入多肽中，开发了用Alloc和Allyl保护的C-S骨架、S-C骨架型二氨基二酸以及 pNb和pNz保护的C-S骨架、S-C骨架型二氨基二酸。但二氨基二酸正交保护基的脱除需要重金属钯，易造成环境污染，而且蛋白质易吸附钯离子从而对自身活性产生影响。

文献(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,1–7)首次证实C-S、S-C型骨架二氨基二酸对多肽生物活性有不同的影响。因此完善和开发环保型二氨基二酸种类对多肽蛋白质的研究具有较为重要的意义。

文献(Tetrahedron Letters 58(2017)1677–1680)开发了一种正交保护基脱除环保型的C-S 骨架二氨基二酸。

三、发明内容

本发明旨在提供一种环保型正交保护的二氨基二酸类化合物、其制备方法及其应用。本发明二氨基二酸类化合物能绿色高效脱除正交保护基，增加了二氨基二酸骨架种类。

本发明环保型正交保护的二氨基二酸类化合物，在S-C结构中，硫元素在远Dmab/ivDde 保护端的氨基酸衍生物侧链上，其结构式具体为：

其中Dmab、ivDde的结构表达如下：

本发明环保型正交保护的二氨基二酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：将半胱氨酸衍生物和烯丙基溴溶于有机溶剂中，随后加入弱碱盐，常温下搅拌反应2-10h；反应结束后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤有机相，向所得有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3：1或5： 1，v/v)获得中间产物Ⅰ；

各原料的添加量以半胱氨酸或其衍生物为基准，烯丙基溴当量为1-2，弱碱盐当量为1-2。

所述弱碱盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述有机溶剂为DMF或DCM；有机溶剂添加量以半胱氨酸衍生物为基准，为 1.5-3ml/mmol。

所述半胱氨酸衍生物的通式为：

其中R₁为Trt、Mmt或Acm等。

本步骤的反应过程如下：