[发明专利]2,4‑二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及2,4-二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途，属于医药技术领域。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。

BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族成员之一，主要表达在造血细胞(除T细胞外)，在BCR信号通路中，随着BCR的激活，BTK依赖Syk、Lyn活化，活化后的BTK 可以进一步磷酸化PLCγ2，进而引起包括MAPK、NFκB等下游信号的活化。BTK在B 淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用。BTK可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件，BCR-BTK信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B细胞亚型的存活。BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。Ibrutinib(依鲁替尼)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由美国加州的Pharmacyclics公司开发(US 7514444,CN101610676A)，已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。其他多个化合物，如 CC-292(AVL-292)(US8563568,WO2014100748A1)是一个通过共价结合的，可以口服的高选择性BTK抑制剂，其IC₅₀小于0.5nmol/L，展示了比其他被测激酶至少1400 倍的选择性，目前正进行PhaseI研究(Evans,E.K.,et al.J.Pharmacol Exp.Ther.2013, 346,219-228.)；又如ONO-4059(Yasuhiro,T.,et al.Blood 2013,122,5151-5151.)是依鲁替尼类似物，高度选择性抑制BTK，IC₅₀为23.9nmol/L，进入PhaseI研究。此外 CNX-774(Akinleye,A.,et al.J.Hematol Oncol.2013,6,59.)也是一种口服有效的高选择性BTK抑制剂，IC₅₀小于1nmol/L，涉及的专利如：WO2010141406 A2、 US20140256759 A1、CN102083800 A。