[发明专利]一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗哮喘药物普仑司特关键中间体的制备方法，具体涉及一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法。

背景技术

普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。

3-氨基-2-羟基苯乙酮作为普仑司特的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：一种方案是以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：CN101450943. 第二种方案是以对氯苯酚为起始原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：BioTechnology: An Indian Journal, 8(7),987-991; 2013。这两种方案类似，不同点在于所用原料一个是溴代，一个是氯代。合成方案路线长，还原需要高压加氢，收率低。

具体路线如下：

方案一：

方案二：

发明内容：

本发明为了解决上述背景技术中的现有技术存在的问题，提供一种成本低廉，操作简便的普仑司特关键中间体一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，通过以2-氨基苯酚为起始原料，将2-氨基苯酚与乙酸酐，在极性溶剂中，在碱或酸催化条件下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯，然后再将2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非质子溶剂中，经无水四氯化钛催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮；本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。

本发明的合成路线如下：

本发明普仑司特关键中间体的制备方法，其特征如下：

第一步：以2-氨基苯酚与乙酸酐在极性溶剂中，在碱或酸催化下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯。

其中的溶剂选择，乙酸，甲醇，乙醇，吡啶，DMF, 二氯甲烷，氯仿等。优选甲醇，乙醇。碱选择吡啶，DMAP, 三乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，二异丙基乙胺等，优选吡啶，三乙胺。酸选择浓硫酸，对甲苯磺酸，PPA等。优选浓硫酸。

I

第二步：一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非质子溶剂中，经无水四氯化钛催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。

其中的溶剂选择硝基苯，二乙二醇乙醚，N-甲基吡咯烷酮。优选N-甲基吡咯烷酮。酸选择稀硫酸，稀盐酸。优选稀盐酸。

II

作为优选，步骤（I）中的极性溶剂为甲醇或乙醇，碱为吡啶或三乙胺，酸为浓硫酸。

作为优选，步骤（2）中的惰性溶剂为N-甲基吡咯烷酮，酸为稀盐酸。

作为优选，第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯由以下组分按重量份数比制备而成：2-氨基苯酚100-120, 乙酸酐200-240，甲醇380-420，浓硫酸8-12，乙酸乙酯380-420。

作为优选，第二步中3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成由以下组分按重量份数比制备而成：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100，N-甲基吡咯烷酮240-260，无水四氯化钛90-100，二氯甲烷280-320，稀盐酸浓度30-35％，氢氧化钠溶液20-25％。

作为优选，第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备步骤为取2-氨基苯酚 (100-120kg), 乙酸酐（200-240kg），甲醇380-420kg，浓硫酸8-12升，回流反应4h. 反应结束后，减压回收甲醇，冷却至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH9-10，380-420kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得浅黄色固体。