[发明专利]一种苄达酸制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种苄达酸制备方法。

背景技术

苄达酸，苄醋醚吲唑、苄吲酸，英文名称:bendazac，熔点:161-163℃，相对密度:1.27g/cm3，508.2℃at 760mmHg，261.1℃，3.78E-11mmHg at 25℃，分子式是C16H14N2O3，常用作消炎镇痛剂，现有的制备方法工艺操作复杂，不易控制，收率低，且成本较高。

苄达酸(Lacosamide)结构式如下：

发明内容

本发明提供了一种苄达酸制备方法，本发明方法原料来源便宜，工艺操作易控制，收率高，品质稳定，成本较现有方法明显降低，适合工业化生产等优点。

为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

一种苄达酸制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将邻卤苯甲酸、无机碱、催化剂、肼化合物、溶剂加入反应器中，75～110℃下搅拌20～48h，经旋干后，再用醇类萃取剂萃取和水洗后得到中间体Ⅲ；

(b)将中间体Ⅲ、苄氯、氢氧化钠、水，依次加入反应器中，保持20～75℃下，经降温抽滤，水洗后得到中间体Ⅳ；

(c)将中间体式Ⅳ、氢氧化钾、乙二醇二甲醚先加到反应器中，升温溶清后再滴加氯乙酸的乙二醇二甲醚溶液，保持60～85℃下，搅拌4h，旋干后，调酸后会有白色固体析出，再经酸碱纯化后离心，得白色固体苄达酸。

优选的，步骤(a)中所述邻卤苯甲酸可为邻氯苯甲酸、邻溴苯甲酸、邻碘苯甲酸中的任一种。

优选的，步骤(a)中所述的无机碱可为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠中的任一种，当量为原料的1～1.5当量。

优选的，步骤(a)中所述的肼化合物可为水合肼、盐酸肼中的任一种，当量为原料的3～6当量。

优选的，步骤(a)中所述的醇类萃取剂可以为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种，萃取量为原料的3～5倍。

优选的，步骤(a)中所述的催化剂为氧化铜或氧化亚铜中的任一种，加入量为0.01～0.02当量。

优选的，步骤(a)中所述的溶剂为甲苯或二甲苯中的任一种，加入量为原料的5～10倍。

本发明方法的原料来源便宜，工艺操作易控制，收率高，品质稳定，成本较现有方法明显降低，适合工业化生产等优点。

具体实施方式

为了本发明易于了解明白，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例一

1.中间体Ⅲ的制备，中间体Ⅲ的化学式如下：

将10Kg邻氯苯甲酸，85g氧化亚铜，12Kg无水碳酸钠，21Kg水合肼，80Kg甲苯加入反应器中，升温至85℃下搅拌36h，反应完全后降温至20℃时加入24Kg乙醇，搅拌0.5h，离心，母液蒸干，蒸出固体用水打浆洗涤，50℃下干燥12h，得白色固体中间体Ⅲ6.5Kg，收率75.8％，所述邻氯苯甲酸可替换为邻溴苯甲酸、邻碘苯甲酸中的任一种，所述无水碳酸钠可替换为无水碳酸钾、氢氧化钠中的任一种，当量为原料的1～1.5当量，所述水合肼可替换为盐酸肼，当量为原料的3～6当量，所述乙醇可替换为甲醇或异丙醇中的任一种，萃取量为原料的3～5倍，所述氧化亚铜可替换为氧化铜，量为0.01～0.02当量，所述甲苯可替换为二甲苯，加入量为原料的5～10倍。

2.中间体Ⅳ的制备，中间体Ⅳ的化学式如下：

取6.5Kg中间体Ⅲ、2.1Kg氢氧化钠、4.8Kg水，升温至40℃搅拌0.5h，滴加6.1Kg氯苄，70℃搅拌2小时，降温至室温下离心，滤饼水洗，50℃下干燥12h，得白色固体中间体Ⅳ9.9Kg，收率91.2％。

3.苄达酸的制备：

取9.0Kg中间体Ⅳ，122.6Kg氢氧化钾，86Kg乙二醇二甲醚升高温度指85℃溶解搅拌0.5h，滴加氯乙酸18.9Kg溶解在18Kg乙二醇二甲醚，85℃搅拌回流4h，将釜内溶剂蒸干，用1M HCl调PH＝2～3，离心，滤饼加碳酸氢钠水溶液，50℃加热溶解，水相加1M HCl调PH＝2～3，离心，水洗，50℃下干燥10h得到白色固体苄达酸10.2Kg，收率90％。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，本行业的技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，还会有各种变化和改进，这些变化及改进都落入要求保护的本发明范围内。