[发明专利]一种甲氧苄啶杂质的制备方法在审
| 申请号： | 201710396364.X | 申请日： | 2017-05-27 |
| 公开（公告）号： | CN107162989A | 公开（公告）日： | 2017-09-15 |
| 发明（设计）人： | 张振沛;商艳梅;郑忠辉;郭照奎;刘德友 | 申请（专利权）人： | 山东新华制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/49 | 分类号： | C07D239/49;C07D239/47 |
| 代理公司： | 青岛发思特专利商标代理有限公司37212 | 代理人： | 耿霞 |
| 地址： | 255086 山东省*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 甲氧苄啶 杂质 制备 方法 | ||
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种甲氧苄啶杂质的制备方法。
背景技术
甲氧苄啶作为一种广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂，由于其良好的抑菌作用和抗菌增效作用而为多国药典所收载。甲氧苄啶是我国重要的药物生产品种，近年来甲氧苄啶已从磺胺药物联合应用扩大到与抗疟药物、头孢类药物、止泻药物等进行联合使用，具有很好的协同增效效果，广泛应用在临床治疗和畜牧业上。
目前,为提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性,全国各地都在开展仿制药质量和疗效一致性评价工作,甲氧苄啶作为我国重要的药物生产品种,其一致性评价工作也是目前许多药企的重点项目，而甲氧苄啶相关杂质的研究是其一致性评价工作顺利进行的重要基础。此外，甲氧苄啶相关杂质的研究对于甲氧苄啶生产中的质量控制也有着重要意义，而且其相关杂质等结构类似物也有较高的药用研究价值，但目前对于这些类似物化学合成研究的文献报道并不多，文献《Separation，analyses and syntheses of trimethoprim impurities》报道了对于TMP‐A等杂质的合成研究，但普遍收率较低，部分杂质的反应操作较复杂，且每个结构类似物的反应条件差别较大，不易操作。
专利文献CN201310599182.4“一种甲氧苄啶杂质的合成方法”中提到TMP‐F的合成方法，但其反应收率较低，只有34.1％‐48.7％，且其工艺方法并未推广到其他的杂质合成上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种甲氧苄啶杂质的制备方法，可用于多种甲氧苄啶杂质的合成；原料简单易得，条件温和可控，产品收率提高。
本发明所述一种甲氧苄啶杂质的制备方法，该制备方法反应分4步：
(1)将环合剂用甲醇溶解后，加入甲醇钠，然后再加入甲酸甲酯或乙酸甲酯；
(2)以式II所示的化合物为原料，在甲醇钠作用下与甲氧基丙腈进行缩合得到式III所示的甲醚物；
(3)将(2)中得到的式III所示的甲醚物溶解在甲醇中，再倒入(1)步骤的反应液中，回流反应；
(4)反应完毕后减压蒸馏，残留物经萃取，干燥，精制后得式I所示的甲氧苄啶杂质；
其中：R1是指甲氧基或乙氧基；R2是指甲氧基或溴原子；R3是指氨基或甲氨基或羟基；
该制备方法反应路线：
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(1)所用环合剂为硝酸胍或甲基胍盐酸盐或尿素；步骤(1)、(2)所用甲醇钠是甲醇钠的质量含量为30％的甲醇溶液；甲醇钠与环合剂的摩尔比为2.6至7.5倍量之间，优选3.8倍量。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(1)所用的乙酸乙酯、甲酸甲酯，其与硝酸胍或甲基胍盐酸盐或尿素的质量比为0.05至0.1倍量之间，优选0.08倍量。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(1)的反应在室温下搅拌10分钟‐5小时，优选0.5小时。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(3)的反应时间为6至15个小时之间，优选8小时。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(3)的反应温度为60℃至回流温度，优选回流温度。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(4)萃取使用的溶剂是乙酸乙酯和水的混合溶液或二氯甲烷和水的混合溶液，优选二氯甲烷和水的混合溶液。
本发明人在文献方案的基础上进行了大量的实验设计及验证研究，通过分解实验过程得知甲醚物会先与甲醇钠进行一步反应生成双甲醚物，而此步反应中甲醇钠中的游离碱的含量对反应的影响非常大，过高的游离碱会造成较多的副产物生成，从而进一步导致终产物的收率偏低。因此设计实验向甲醇钠中添加甲酸甲酯、乙酸甲酯等酯类进行破坏游离碱，然后再将处理过后的甲醇钠添加到反应体系中，结果表明此工艺下的完成反应的时间缩短，收率也有了较大提高。可达到收率57.5％‐‐‐收率65％。
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