[发明专利]含α-哌啶的生物碱中间体及制备方法

说明书

本发明属于药用生物碱中间体领域，具体涉及一种含α‑哌啶的生物碱中间体及制备方法，在反应体系中，以原料A为原料，在金属催化剂的作用下原料A发生成环反应所得；其中原料A具有以下结构式：本发明所采用的制备方法具有步骤简洁、产率理想、原料试剂便宜低毒、操作简便、易于实现工业化等优点，有效地降低了成本和提高了效率，本发明所制备的含α‑哌啶的生物碱中间体，可以用于合成具有重要生理活性的生物碱，拓宽了药用中间体的范围。

技术领域

本发明属于药用生物碱中间体领域，具体涉及一种含α-哌啶的生物碱中间体及制备方法。

背景技术

具有氮杂环的天然生物碱在自然界中大量存在，种类繁多，大多具有良好的生物活性，有很多已经开发成为药物[Ohagan,D.Nat.Prod.Rep.,2000,17,435–446]。含有α-哌啶子结构的生物碱是天然生物碱中的一个重要分支，很多具有很好的活性，因此这类天然产物的全合成以及相关的方法学一直都是有机合成的热点之一，以下生物碱为一些代表性的例子。

由于多数含有α-哌啶子结构的生物碱天然含量极低，且来源缺乏，化学合成成为获得这类分子的主要手段。而现有合成路线中存在的步骤长和成本高的问题，成为此类生物碱今后作为新药的主要制约。因此这类关键中间体合成方法的优劣，与此类生物碱合成路线的长短和成本密切相关。

2007年，Fustero等报道了通过分子内的氮杂-Michael串联反应制备哌啶环化合物[J.Am.Chem.Soc.,2007,129,6700-6701.]，其合成路线如下：

用这种方法制备哌啶环化合物，需要加热，并且反应时间太长，其中用到的第二代Grubbs催化剂价格较贵，导致合成成本上升。

2008年，Pizzuti等报道了一例经典的合成哌啶环的方法[Org.Biomol.Chem.,2008,6,3464.]，分子内氮的S_N2反应制备哌啶环，其合成路线如下所示：

用这种方法制备哌啶环，用到腐蚀性较强的浓盐酸，温度不宜控制，反应时间太长，产率不高，使其不易于用于工业化生产。

随后，Trost课题组报道了钌催化的炔丙醇的氮环化反应合成哌啶环[J.Am.Chem.Soc.,2008,130,16502-16503.]，其合成路线如下所示：

用此方法制备哌啶环类化合物，需要用到钌和铟金属催化剂，价格比较昂贵，且反应体系需要加热回流，特别是投料较多时操作难度大，使其不易于用于工业化生产。

可见目前制备含哌啶环类化合物的方法还有较多不足，特别是从工业化的角度出发。若能以廉价高效的方法得到含哌啶环类化合物，并用更优的条件将其转化具有生物活性的生物碱，对于促进含哌啶环类生物碱的发展前景十分有益，Grant.T.N等人[Grant.T.N.；Benson C.L.andWest F.G.,Org.Lett.,2008,10,3985.]研究了以炔烃、戊内酰胺为原料制得一种丙炔酯的制备方法，具体反应方程式为如下：

上述反应中，炔烃2将Boc保护的戊内酰胺1开环得到炔酮3，它被Lüche还原后生成炔醇4后，生成的羟基被不同的酰基保护得到底物5。经过两步反应可以变换不同胺基保护基，TFA条件下脱除Boc保护，简单后处理，低温下与酰氯反应得到底物6。本反应原料成本便宜易得，反应机理清晰，操作简便，易于工业化生产等。

发明内容