[发明专利]多肽类化合物及其在制备组织蛋白酶D抑制剂中的用途

说明书

本发明属化学合成领域，涉及一类新的可抑制组织蛋白酶D活性、具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法；本发明还涉及包含此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或其药学上可接受盐及其药物组合物在制备防治癌症的药物中的应用。本发明的化合物其药学上可接受的盐可有效抑制组织蛋白酶D的活性，有防治肿瘤的潜在应用价值。

技术领域

本发明属医药学及化学合成领域，涉及与肿瘤相关的组织蛋白酶D抑制剂；尤其涉及一类新型的多肽类化合物(通式I)或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途；本发明进一步涉及包含此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备组织蛋白酶D抑制的药物中的应用。

背景技术

现有技术公开了组织蛋白酶D(Cathepsin D,Cath D)是天冬氨酸蛋白酶家族的主要成员，几乎存在与所有的哺乳动物组织和细胞内。研究显示，Cath D是一种溶酶体肽链内切酶，在正常情况下，以低浓度存在于细胞内，其作用是参与蛋白质和多肽的降解；在恶性肿瘤细胞中，Cath D过表达并过度分泌至胞外，参与肿瘤细胞入侵、增殖扩散、转移和凋亡等过程，此外，它还参与阿尔兹海默症等人类神经退行性疾病和动脉粥样硬化等疾病的病理过程。因此有专家认为，该蛋白酶极有可能成为恶性肿瘤治疗的一个重要且全新的分子靶点(Tandon,A.K.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1993,90,6796-6800；Hu,L.etal.Cancer Res.2008,68,4666-4673；Chaudhary,H.et al.J.Phys.Pharm.Adv.2012,2,87-96.)。有研究显示，目前的Cath D小分子抑制剂存在活性不够突出、选择性差等缺点；基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一类具有高活性的Cath D抑制剂，其对Cath D同族的其它蛋白酶抑制率较低，具有良好的选择性。

发明内容

本发明的目的视为克服现有技术的缺陷，提供一类具有高活性的一类具有高活性的Cath D抑制剂。

本发明通过对Cath D蛋白与小分子的共晶结构[Tandon,A.K.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1993,90,6796-6800]的分析，设计合成了一系列化合物并进行了组织蛋白D抑制活性的测试，提供了一类对Cath D有显著抑制活性且对同家族蛋白酶有高度选择性、进而具有防治癌症的化合物。

具体的，本发明提供一类具有通式I结构的多肽类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物可以有效地抑制Cath D的活性，从而发挥治疗癌症的作用。

进一步，本发明提供了通式I所示化合物的制备方法。

更进一步，本发明提供了包含通式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明还提供通式I所示化合物或其药学上可接受盐在制备防治癌症的药物中的应用。

本发明提供了具有如下通式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R基团可以是异丁基、环丙基、间甲氧基苄基。

通式I所代表的化合物，其制备方法如下所示进行并包括如下步骤：

(1)片段A和B缩合制得化合物C，所用缩合方法可以为酰氯法，酰氟法，混合酸酐法或使用如下缩合剂：N,N-二环己基亚胺、1-[3-二甲氨基]-丙基-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐或7-氮杂苯并唑-1-基-氧(三-(二甲胺基)膦)六氟磷酸盐；