[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿齐沙坦的制备方法。该方法分别将化合物2的有机溶剂溶液和的二氧化碳气体通入微反应器中，在温度90‑120℃，压力0.8‑1.2Mpa下混合反应48‑480秒得到阿齐沙坦酯，出微反应器；然后经碱解得阿齐沙坦。本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，各步反应副产物少，收率高，所得产品纯度极好，且各步反应产品易于分离提纯，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)的化学名为：2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，分子式：C₂₅H₂₀N₄O₅，分子量：456.45，结构式为：

阿齐沙坦由日本武田公司开发和生产，2012年1月首次在日本上市。阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的沙坦类药物，用于治疗成人高血压的临床疗效显著，由日本武田制药公司(Takeda)研发，于2012年在日本上市，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯的临床效果。

现有技术中关于阿齐沙坦合成，主要有以下两种：

WO2012139536中采用首家采用化合物2在N,N-羰基二咪唑(CDI)存在下，与酰化试剂光气或三光气(即双(三氯甲基)碳酸酯)直接进行环合反应，制备得到阿齐沙坦乙酯，再经过碱催化水解得到阿齐沙坦，路线如下：

WO2012139535中报道了化合物1与盐酸羟胺反应得到化合物2，然后与氯甲酸酯反应得到O-酰基化产物3，在二甲苯中回流环化得到阿齐沙坦酯，经过碱解得到阿齐沙坦，路线如下：

上述两种方法中主要缺陷在于关环反应中生成的脱乙基杂质较多，通过精制很难降至0.1％以下，而且这样通过多次精制得到合格的阿齐沙坦也收率极低，过程繁琐，成本高，不利于工业化生产。此外在整个合成中使用了多种大量的有机溶剂，不利于环保。因此，针对以上问题，本发明提供了一种环境友好、高收率的阿齐沙坦制备方法，且所得的阿齐沙坦具有极佳的收率和极高的纯度。

发明内容

本发明提供了一种工艺简单，环境友好，高收率的工业化生产的阿齐沙坦合成方法，所得阿齐沙坦纯度达99.8％以上，反应路线如下所示：

本发明的技术方案是：一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)分别将化合物2(R为甲基或乙基)的有机溶剂溶液和的二氧化碳气体通入微反应器中，在温度90-120℃，压力0.8-1.2Mpa下混合反应48-480秒，出微反应器，进入气液分离器分离得阿齐沙坦酯料液；

(2)将阿齐沙坦酯料液加入氢氧化钠水溶液中，控温10-40℃下搅拌反应1-3h，然后加入单一非水溶性溶剂，用盐酸调节水相pH2-6，静置分液得阿齐沙坦的有机相；

(3)减蒸去除步骤(2)中所得阿齐沙坦有机相中溶剂，加入析晶溶剂，降温析晶，过滤干燥得阿齐沙坦。

本发明中所用化合物2可直接从市场上采购得到。

本发明所用的微反应器包括控温单元和反应单元依次连接。化合物2溶液和二氧化碳分别进入微反应器控温单元，均控温至90-120℃，然后进入反应单元混合反应48-480s，出微反应器进行下一步操作。本发明的微反应器采用康宁(上海)管理有限公司生产的康宁低流量微通道反应器LFR。