[发明专利]一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用

说明书

一种氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物及其制备方法与应用，属于药物合成技术领域。其结构如为：其中R为氢，2‑氟乙胺基，2,2,2‑三氟乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吗啡啉基，4‑一甲氨基哌啶基，4‑二甲氨基哌啶基，1‑甲基‑4‑(甲氨基)哌啶基，1‑苯基‑4‑甲氨基哌啶基，1‑苄基‑4‑甲氨基哌啶基或者7‑氟‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基，本发明所述氮杂非那烯‑3‑酮衍生物制备过程简单，合成率高，后处理容易，并且纯度高，具有很高的抑制PARP酶的活性，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础，应用于PARP抑制剂。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是当今癌症治疗的一个新靶点，其能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide，NAD⁺)转移至各种受体蛋白。PARP参与DNA修复和转录调控，不但在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用，同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。

PARP-1是PARP家族中最早被发现，并且研究较清楚的成员。是由1014个氨基酸残基组成、相对分子质量为116ku的核酶，在DNA单链修复中发挥着主导作用。PARP-1作为DNA缺口感受器，在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。在与DNA缺口结合后催化活性随即提高10～500倍，通过自身糖基化并形成同型二聚体将NAD⁺催化分解为烟酰胺和ADP核糖。再以ADP核糖为底物，使核受体蛋白(主要是PARP自身)聚ADP核糖化形成线状或直链的PARP-1-ADP核糖多聚物。这些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP核糖支链一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组；另一方面能够降低PARP-1与DNA的亲和性，使PARP-1从DNA断裂处解离，然后引导DNA修复酶与DNA缺口结合，对损伤部位进行修复。从DNA上解离下的PARP-1-ADP核糖多聚物被聚ADP核糖水解酶[Poly(ADP-ribose)glycohydrolase，PARG]裂解，裂解后的ADP核糖可重新用于合成NAD⁺。而PRAP-1与ADP核糖多聚物脱离后，又重新被激活与DNA结合，如此反复循环进行DNA损伤的修复。然而，在肿瘤细胞中DNA修复酶过度表达的话，会激活自身的DNA损伤修复机制，进而在药物治疗和放疗过程中产生抗性。研究发现，PARP抑制剂可以阻断DNA修复通路，降低肿瘤细胞的自我修复能力，因此将PARP抑制剂与放化疗联合应用可以有效增强抗肿瘤效果。研究还发现，PARP抑制剂单药对BRCA1/2基因缺失或突变的乳腺癌及卵巢癌也有明显的抑制作用。

综上所述，PARP抑制剂在抗肿瘤方面具有广阔的研究和应用前景。如申请号为2015102677321的专利申请公开了一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，其中，氮杂菲那烯-3-酮衍生物的结构式为其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基，具有很高的抑制PARP酶的活性，给发展氮杂菲那烯-3-酮化合物作为用于PARP抑制剂从而达到肿瘤治疗目的的新药研究提供了良好的基础，但是其化学制备过程困难，在合成方面存在产率低、后处理难、纯度低等特点，其次在合成路线中大量使用易致毒试剂如乙酸酐、三氯氧磷和硫酸等，并且可对接化合物少，成功率低，不利于进行后期大量药物对接筛选。因此本发明拟在前期研究的基础上，设计、合成一系列全新的基于酞嗪酮母核的氮杂非那烯-3-酮化合物衍生物，并对其活性进行筛选和初步研究，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础。

发明内容

解决的技术问题：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用，本发明所述氮杂非那烯-3-酮衍生物制备过程简单，合成率高，后处理容易，并且纯度高，具有很高的抑制PARP酶的活性，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础。