[发明专利]3-取代香豆素呋咱衍生物及其在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途

说明书

本发明属化学制药领域，涉及3‑取代香豆素母核及其α,β‑不饱和酮取代的衍生物，通过两碳链接与呋咱氮氧化物结合的呋咱偶联物，经实验证实其具有优良抑制敏感人肿瘤细胞和耐药瘤株细胞生长抑制活性；尤其对P‑gp过表达多药耐药肿瘤细胞具有选择性显著抑制活性；对正常细胞几乎没有毒性，具有优良的安全性。初步药理显示其通过释放高浓度一氧化氮，诱导癌细胞的凋亡功能，同时具有依赖P‑gp过表达特点，抑制MDR肿瘤生长的新作用机制。本发明的化合物为深入研究获得对敏感和耐药肿瘤均具有抑制活性的候选药物奠定了基础；同时为克服P‑gp过表达导致的MDR提供了新的方向和策略。

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及香豆素呋咱衍生物及其在制药中的用途，具体涉及3-苄基取代香豆素母核和开环衍生物与呋咱的偶联物及其在制备抑制P-gp过表达多药耐药(MDR)肿瘤生长活性药物中的用途。

背景技术

世界卫生组织(WHO)在《全球癌症报告2014》中指出“全球面临癌症大暴发，中国发病率第一”。我国癌症中心赫捷院士和肿瘤登记中心陈万青教授等专家于2016年全球癌症领域杂志《CA：临床医师癌症杂志》(CA CancerJ.Clin.)上在线报告：2015年我国有新发浸润性癌病例数429.2万，相当于平均每天新发12000例癌症，即每分钟有8人被诊断为恶性肿瘤；同时有281.4万癌症死亡病例，相当于平均每天7500人死于癌症，即每分钟有5人死于恶性肿瘤。据统计，我国肿瘤5年生存率预估为36.9％，美国2012年就已经达到70％。以上数字表明，肿瘤治疗是我国临床急需解决的健康卫生问题，攻克癌症的“登月计划”面临非常严峻的挑战。

目前，临床癌症治疗方式主要包括：外科手术治疗、放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)、生物治疗(包括免疫治疗、细胞治疗和基因治疗等)、介入治疗和热疗等。几十年来，本领域已发掘100多种有效的抗肿瘤药物，但是肿瘤快速耐药问题正成为药物根治肿瘤的主要障碍。研究显示，药物耐药包括原发性耐药和获得性耐药两种，其中，超过半数多药耐药(MDR)与ABC(the ATP-binding cassette)膜转运蛋白超家族的三个蛋白：多药耐药蛋白1(multi-drug resistance protein 1，MDR1,即P-糖蛋白(P-gp)，ABCB1),MDR-相关蛋白1(MRP1，ABCC1)以及乳腺癌耐药蛋白(BCRP，ABCG2)密切相关(NatureRev.Cancer,2002,2,48-58)，其中，P-gp过表达是ABC转运蛋白超家族成员中，更为常见导致肿瘤形成MDR的因素；对于结构和性质多样性的药物，P-gp可将它们泵出肿瘤细胞外，使药物浓度低于其能够杀灭肿瘤细胞的水平，从而引起多药耐药现象，导致癌症治疗的失败(NatRev.DrugDiscov.2006；5:219-34)；因此,致力于找到合适的抑制剂以阻碍P-gp对药物的泵出作用，提高肿瘤细胞内药物的蓄积浓度，以克服癌细胞的多药耐药性一直是本领域重要的研究策略。20多年来，研究者已经发展了三代靶向P-gp抑制剂，然而由于体内副作用以及不理想的药效，至今未见有抑制P-gp药物成功上市(CancerRes.1982,42,4730-4733；Mol.Pharmacol.1989,36,543-546；Anti-CancerDrugs 1992,3,641-646)。

最近，有文献报道(Chem.Rev.2014,114,5753-5774；Molecular CancerTherapeutics,2016)如图1所示的结构的邻二氮杂菲金属复合物(1，1,10-phenanthrolinecomplexes)、三褶菊酮(2，perezone)、毛叶假鹰爪素D(3，triethyldesmosdumotin(TEDB))、8-羟基喹啉(4，8-hydroxyquinoline)以及缩氨基硫脲类(5，thiosemicarbazone)等类型，对含过表达P-gp的耐药肿瘤株，如耐长春新碱的宫颈鳞状癌细胞KB-V1和耐阿霉素的人子宫肉瘤细胞MES-SA/Dx5，具有比非耐药细胞KB和MES-SA更强的细胞增殖抑制活性；部分化合物对耐药细胞株毒性选择性高出敏感母体十几到几百倍，而P-gp的过表达对于维持这种选择性具有显著的必要性；这些结果是与传统认识中P-gp过表达MDR肿瘤株对药物不敏感现象矛盾的新发现。