[发明专利]一种瑞马唑仑的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及包含瑞马唑仑及其药学上可接受的盐的组合物。

背景技术

瑞马唑仑(Remimazolam)化学名：(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮卓-4-丙酸甲酯，结构式如式(I)所示，该化合物由GSK公司设计，PAION公司开发，代号CNS7056，为一种超速效的镇静、麻醉药，作用于GABAA受体，经组织酯酶代谢，分裂成无活性的代谢产物CNS7054，结构式如式(II)所示。

瑞马唑仑是一种优于目前正在使用的同类产品的镇静剂，起效和失效迅速，镇静作用稳定，恢复时间短，半衰期短，代谢产物无活性，药代动力学可预测，治疗窗广，药物间相互作用的潜在性较低，氟马西尼可逆转镇静作用，不会再次镇静。其开发目的是为获得一种集合咪达唑仑和异丙酚的积极活性，而摒弃相关缺陷的新型药物。根据研究结果，瑞马唑仑优于这两种已上市销售的产品，是一种突破性的新化学实体，极有可能成为镇静/麻醉领域的新型金标准。

CN101501019A公开了瑞马唑仑的苯磺酸盐和其多晶型，并公开了其一系列可能制成的组合物，但是没有公开如何获得一种稳定的组合物；CN103221414A公开了瑞马唑仑的对甲苯磺酸盐和其多晶型，但没有公开其组合物。

目前瑞马唑仑还未上市，原研厂家正在开展III期临床研究，给药途径为静脉注射，临床剂量与适应症相关，对于心脏手术的全麻，给药剂量方案为6.0mg/kg/h诱导，12mg/kg/h滴注1～3min，再按1.0mg/kg/h～3.0mg/kg/h维持，心脏手术的时间较长，推测最大用量将接近或超过1g。

CN103202815A公开了一种含有甘露醇或甘氨酸的瑞马唑仑冻干制剂，但是此类制剂在冻干前溶液或重建后的溶液中，瑞马唑仑的浓度较低，临床使用需要大量溶液，十分不便。

CN104968348A中公布了苯二氮杂卓类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物，其中活性成分冻干前浓度为5～12mg/ml，12mg/ml样品在配制过程中需要高速搅拌5h以上，且工序繁琐，不利于产业化；对于心脏手术的全麻，麻醉剂量大，专利公布的易于产业化的制剂主药浓度较低，临床使用不方便，若采用吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油等表面活性剂增溶时，需要较大量的表面活性剂，容易产生溶血性与注射部位刺激性。此外，CN104968348A中公布的赋形剂乳糖为动物来源辅料，由于其中可能残留的杂蛋白，大量注射时存在一定的安全性风险。

瑞马唑仑在水溶液中以及长期储存中会水解产生如式(II)所示的无活性的杂质，因此提供一种稳定，且具有高浓度的瑞马唑仑的组合物非常有必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与至少一种β-环糊精衍生物的组合物，通过添加β-环糊精衍生物大大提高了药物的溶解度和稳定性，可用于静脉注射。本发明的组合物在60℃条件下放置5天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.1％；或在60℃条件下放置10天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.3％，优选0.2％，更优选不超过0.1％。

本发明所述的组合物包含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐和至少一种β环糊精或其衍生物。本发明中β环糊精衍生物是指在β环糊精结构上以特定的基团进行修饰得到的，包括但不限于甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精等环糊精衍生物。其中优选的为羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。

在本发明优选的实施方案中，所述的组合物中不含有甘露醇或甘氨酸。

本发明的组合物中，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与β环糊精衍生物的比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与β环糊精衍生物的摩尔比为5:1～1:10，更优选的3:1～1:5，最优选的为3:1～1:3。

在本发明优选的实施方案中，所述的组合物为冻干制剂。

本发明的冻干制剂，用水重构至冻干前的体积，并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH为2～7，更优选的为2～5，最优选的为2～4。