[发明专利]一种瑞马唑仑的药物组合物

权利要求书

1.一种药物组合物，含有瑞马唑仑或其药学上可接受的盐以及至少一种β环糊精衍生物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中不含有甘露醇或甘氨酸。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与β环糊精衍生物的摩尔比为5:1～1:10，优选3:1～1:5，最优选3:1～1:3。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的β环糊精衍生物选自甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精中的一种或几种；优选羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物在60℃条件下放置5天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.1％；或在60℃条件下放置10天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.3％，优选0.2％，更优选不超过0.1％，

6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物为溶液形式，其中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计大于10mg/ml，优选大于15mg/ml，更优选大于20mg/ml，最优选14～40mg/ml。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，含有金属离子螯合剂，选自依地酸二钠、依地酸钙钠，以重量计用量为0.01～0.2％，优选0.01～0.1％。

8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其中所述的瑞马唑仑的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和羟乙基磺酸盐中的一种。

9.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其中所述组合物为冻干制剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述冻干制剂的冻干前溶液或复溶后溶液中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计大于10mg/ml，优选大于15mg/ml，更优选大于20mg/ml，最优选14～40mg/ml。

11.权利要求1至10任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将β-环糊精衍生物溶解于水性稀释剂中，

2)加入瑞马唑仑或其盐，

3)加入水性稀释剂至最终体积。

优选所述方法还包括将步骤3)所得溶液冻干的步骤。

12.根据权利要求11所述的制备方法，还包括将步骤3)所得溶液冻干的步骤。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其中还包括将步骤1)、2)、3)中任意一步或多步中所得溶液的pH调节至2-4的步骤。

14.一种抑制含有瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的组合物中瑞马唑仑或其药学上可接受的盐降解为式(II)所述化合物或其盐的方法，所述方法包括向组合物中加入至少一种β环糊精衍生物，

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与β环糊精衍生物的摩尔比为5:1～1:10，优选3:1～1:5，最优选3:1～1:3。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述的β环糊精衍生物选自甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精中的一种或几种；优选羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或两种。

17.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物在60℃条件下放置5天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.1％；或在60℃条件下放置10天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.3％，优选0.2％，更优选不超过0.1％。

18.根据权利要求14所述的方法，其中组合物为溶液形式，其中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计大于10mg/ml，优选大于15mg/ml，更优选大于20mg/ml，最优选14～40mg/ml。