[发明专利]SN38脂质组合物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及了一种SN38脂质组合物及其制备方法和应用，所述SN38脂质组合物包括SN38、磷脂、注射用油、胆固醇、长循环膜材、能在脂质表面形成保护层的功能性材料、具有逆转耐药作用的功能性辅料。该SN38脂质组合物解决了药物溶解度差难于制成制剂、现有脂质制剂包封率低、体内外稳定性差、药物易快速泄漏等问题，提高药物在体内循环时间，具有一定的靶向功能，使药物富集于肿瘤部位，降低毒副作用，大大提高了药效，并在一定程度上可克服肿瘤的多药耐药。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种SN38脂质组合物、制备方法及其在制 备治疗肿瘤，特别是耐药性肿瘤，的药物制剂中的用途。

背景技术

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是伊立替康(CPT-11)的活性代谢产物，是喜树碱经化学结构改进而制得的衍生物。其具有抗癌作用强、抗癌活性高的特点，体外细胞毒 性试验表明，对某些肿瘤细胞系，SN38的抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000倍。其作 用机制是选择性抑制DNA拓扑异构酶I(TOPO I)。在作用过程中，喜树碱类药物内 酯环打开，酰基与TOPO I的亲核部分相互作用，并通过与TOPO I-DNA的可裂解复合 物可逆结合形成喜树碱类药物-TOPO I-DNA三元复合物，从而稳定TOPO I-DNA复合 物，抑制DNA解旋，导致DNA磷酸二酯键断裂，进而出现程序性细胞凋亡和死亡。 另外，与其他喜树碱类衍生物相比，SN38无需肝脏活化作用，消除了病患间的差异。 虽然SN38具有很强的抗肿瘤活性，但其不仅不溶于水，在大部分生物相容和药剂学上 可接受的溶剂中都不溶解，与酸不能成盐。此外，SN38的α-内酯环是其抗癌活性的关 键部位，但该内酯环的结构不稳定，对热、光、碱等敏感，在pH7或以上时大部分的内 酯环结构开环变成羟基羧酸盐，活性显著降低，副作用增加。通常，喜树碱类药物还呈 现出快速分布消除的药动学特征，半衰期只有几分钟或几十分钟，需要反复给药或延长 疗程。而且，多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)是另外一个限制SN38临床应用 的主要问题。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和 作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。多药耐药是导致抗癌药化疗失败的主要原 因。上述问题的存在大大影响了SN38的临床使用。

应用脂质组合物作为SN38的传递系统，既能解决药物的溶解性问题，又能保护药物的内酯环结构，延缓其在体内的降解，减少用量，增加疗效，降低毒性作用。

目前，已有SN38脂质体制剂的报道，中国专利申请CN101019834A公开了一种 SN38脂质体的制备方法，该方法是先制备空白脂质体，再加入SN38碱溶液并调节pH 值制成载药脂质体。中国专利申请CN101874788A公开了一种SN38脂质体冻干粉针 及其制备方法，该方法是先制备脂质干膜，再加入SN38碱性缓冲液，冻干后再用酸性 缓冲液复溶。这两个专利所公开的方法中均需将SN38溶解于碱性溶液中，因SN38结 构中的内酯环开环使之由水难溶性药物变成了水溶性药物，一般水溶性药物所制备的 脂质体包封率均较低。中国专利申请CN102670507A公开了一种7-乙基-10-羟基喜树 碱长循环热敏脂质体冻干粉针及制备方法。中国专利申请CN102670509A公开了一种 含有难溶性喜树碱类药物的脂质体制剂及其制备方法，该脂质体制剂中含有高浓度的 糖或盐。因SN38与磷脂等脂质的亲和力较差，在膜中难以稳定，所以上述专利所公开 的脂质体制剂均存在药物包封率低、粒径大、稳定性差、药物易泄露、制备工艺复杂 难以工业化大生产等问题。

发明内容

本发明的目的之一是为临床提供一种稳定的SN38脂质组合物。

本发明的另一目的是提供一种上述SN38脂质组合物在制备治疗或辅助治疗肿瘤，特别是耐药性肿瘤，的药物制剂中的用途。

本发明的另一目的是提供一种药物制剂，其包含上述SN38脂质组合物。

本发明的另一目的是提供一种上述SN38脂质组合物及其制剂的制备方法。