[发明专利]一种溴代乙醛缩乙二醇的制备方法

说明书

本发明提供一种多索茶碱的制备方法，具体涉及式2所示的溴代乙醛缩乙二醇以及多索茶碱的合成方法，包括通过乙醛，乙二醇，溴一锅法反应制备式2的侧链溴代乙醛缩乙二醇，以及式2化合物再与茶碱进行N‑烃基化反应即可得到所述的多索茶碱。本发明的合成方法原料易得、成本低、产率高、工艺简洁、经济环保，有利于该药品的工业扩大化生产。

技术领域

本发明涉及一种多索茶碱的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

多索茶碱(Doxofylline)化学名称为1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，商品名为Anismar，于1988年在意大利上市。其安全性明显高于茶碱及氨茶碱，是替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为通过抑制多种炎症介质、细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展；抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二酯酶激活蛋白酶A及G，从而降低细胞内Ca²⁺的浓度和呼吸道张力。此外，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的10～15倍，而且起效快，仅需30min，药效持续时间长达12h。

目前，国内外关于多索茶碱合成方法方面的文献报道有：美国专利US4187308以茶碱乙醛为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下，以苯为溶剂回流制备多索茶碱，该法收率59.5％，但其溶剂苯的毒性较大。专利CN1133842A用茶碱在水或有机溶剂存在下，与碱反应制得茶碱盐，再与卤代乙醛缩乙二醇缩合制备多索茶碱，产率为75～85％。专利CN1044810C采用茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在极性溶剂中，用碱做酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱，该法产率为75～85％。专利CN1041728C用茶碱与1,1-二乙氧基-2-溴乙烷在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碳酸钾做缩合剂制备中间体7-(2,2-二烷氧乙基)茶碱，该步收率为85％，中间体再与乙二醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碱金属碳酸盐做缩合剂，在对甲基苯磺酸的催化下缩合制得多索茶碱，该步收率为89～91.3％，该法分两步完成反应，总收率偏低。刘红霞等采用乙酸乙烯酯经溴化醇解得到溴代乙醛甲缩醛，再与乙二醇反应制得侧链溴代乙醛缩乙二醇，然后再与茶碱缩合制备多索茶碱的方法，该法已达到中试水平，并提出在该工艺中对产品收率影响较大的因素是溶剂二甲基甲酰胺中的水分含量，因此采用国外进口溶剂，该工艺原料不易得，成本较高。

为解决上述现有技术方法存在的问题，本发明提供一种多索茶碱的改进制备方法，该方法符合绿色化学的原子经济性合成理念，原料易得，成本低，产率高，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产。

发明内容

本发明提供一种多索茶碱的制备方法，包括如下步骤：

在碱和相转移催化剂的存在下，使式3所示的茶碱与式2所示的溴代乙醛缩乙二醇反应以制得式1所示的多索茶碱：

根据本发明，所述碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种的混合物；

所述相转移催化剂(PTC)可以选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、PEG-400(聚乙二醇400)中的一种或多种的混合物。

所述茶碱与溴代乙醛缩乙二醇的投料摩尔比为1:1.0～1.8，例如1:1.1～1.6、1:1.2～1.5或1:1.2～1.4；

所述茶碱与碱的投料摩尔比为1:1～3，例如1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:2或1:2.5；

所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵时，所述的茶碱与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.01～0.1，例如1:0.03～0.05；