[发明专利]一种（S）-3-哌啶甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑3‑哌啶甲酸的制备方法，包括如下步骤：3‑哌啶甲酰胺或其盐在浓盐酸中反应，得(S)‑3‑哌啶甲酸盐，再转化为(S)‑3‑哌啶甲酸，即得。本发明将3‑哌啶甲酰胺或其盐在浓盐酸中反应，水解的同时具有手性拆分的效果，可避免使用手性拆分剂拆分3‑哌啶甲酰胺或3‑哌啶甲酸。而且，本发明制备工艺后处理操作简单，没有使用N保护和脱保护的方法，原子经济性高，成本较低，为合成(S)‑3‑哌啶甲酸提供了一种简单可行、成本低廉的生产方法。

技术领域

本发明涉及一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法，属于医药领域。

背景技术

3-哌啶甲酸是一种含有刚性哌啶环的非蛋白β-氨基酸，具有较好的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制活性，可用来合成GABA摄入抑制剂、抗肿瘤药等。3-哌啶甲酸分子中含有一个手性碳，具有旋光性，其对映异构体(S)-3-哌啶甲酸是合成多种手性药物和生物活性物质的重要中间体。

目前，已报道制备(S)-3-哌啶甲酸的方法多涉及添加手性拆分剂的拆分步骤以及N保护和脱保护的步骤。比如，专利CN103492392A报道了以(S) -樟脑磺酸拆分外消旋的3-哌啶甲酸，从而得到(S)-3-哌啶甲酸-(S)-樟脑磺酸盐的方法。专利CN104093699A报道了以(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲酸为原料，经过甲磺酸脱Boc，再以三乙胺中和酸得到游离的(S)-3-哌啶甲酸。上述合成工艺存在明显的缺陷：拆分收率较低、N保护和脱保护过程的成本较高、路线繁琐、原子经济性不高等等。因此，亟需提供一种操作更为简便、生产成本低廉的(S)-3-哌啶甲酸的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法。

本发明提供了一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法，包括如下步骤：

3-哌啶甲酰胺或其盐在酸中反应，得到(S)-3-哌啶甲酸盐，再转化为 (S)-3-哌啶甲酸，即得。

进一步地，所述3-哌啶甲酰胺盐为3-哌啶甲酰胺的盐酸盐。

进一步地，所述的酸为有机酸或无机酸；优选地，所述的酸为硫酸或盐酸。

进一步地，所述盐酸为浓度为0.5～35％w/w的盐酸水溶液；优选地，所述盐酸的浓度为28～35％w/w。

进一步地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐在酸中的反应温度为60～65℃。

进一步地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐与酸的质量体积比为1：(1～10)；优选地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐与酸的质量体积比为1：4。

进一步地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐中S构型占60-95％；优选地，S构型占73-77％。

进一步地，将(S)-3-哌啶甲酸盐转化为(S)-3-哌啶甲酸的方法为：加入碱液调节pH至6.5～7.5。

进一步地，所述碱液为质量比为1：(3～8)的氢氧化钾/钠和甲醇的混合溶液；优选地，氢氧化钾/钠：甲醇质量比为1：4。

进一步地，于10℃以下加入碱液。

所述加入碱液的过程优选为0-10℃下反应，调节pH后在第一次减压浓缩完之前，温度须控制在30℃以下，否则容易消旋化。

进一步地，所述的制备方法还包括如下纯化步骤：(S)-3-哌啶甲酸盐转化为(S)-3-哌啶甲酸后浓缩反应液，加入甲醇搅拌，过滤，浓缩滤液，再加入沉淀剂搅拌，过滤，收集滤饼，即得精制(S)-3-哌啶甲酸。

进一步地，(S)-3-哌啶甲酸盐转化为(S)-3-哌啶甲酸后于30℃以下浓缩反应液。